2018年第19届世界肺癌大会(World Conference on Lung Cancer，WCLC) 于9 月 23 日-9 月 26 日在加拿大多伦多举行，会上，ALTA-1L研究结果公布，Brigatinib或可取代Crizotinib成为ALK阳性非小细胞肺癌患者一线治疗方案。

　　间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因融合突变是非小细胞肺癌(NSCLC)常见的一种驱动基因，大约3%~5%的NSCLC患者中携带有ALK基因重排。

　　PROFILE 1014研究证实，晚期ALK阳性NSCLC确诊后，与标准含铂类化疗药物相比，一线克唑替尼治疗能够显着延长无既往治疗史的ALK阳性晚期NSCLC患者的PFS(中位PFS10.9个月对7.0个月，HR：0.454;95%CI：0.346-0.596;P<0.001)。与标准含铂类化疗药物相比，克唑替尼的客观缓解率(ORR)明显增高(74%vs45%;P<0.001)。然而，中枢神经系统进展仍然是克唑替尼治疗过程中疾病进展的主要部位。

　　Brigatinib是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。Brigatinib作为二代ALK-TKI的疗效出众，是目前第一个治疗克唑替尼耐药患者PFS超过一年(13.8个月)的药物，对于包含接受过克唑替尼治疗以及未经ALK抑制剂治疗的患者，

Brigatinib的总体有效率也高达73%。

　　Brigatinib还证明了自己对于脑部病灶的有效性，对于ALK+NSCLC 患者具有较高的颅内缓解率(39%)和较长的颅内PFS(9.2个月)，当Brigatinib的剂量从90mg增加至180mg后，疗效还有提高。基于此，2017年4月28日,FDA加速批准 brigatinib(AP26113)用于治疗克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

　　Brigatinib的野心不止于此，冲击一线治疗的III期临床研究ALTA-1L于2018年9月25日在2018 WCLC上报告了结果，并在顶级临床医学杂志《新英格兰医学杂志》同步在线发表。

　　研究内容

　　ALTA-1L试验是一项全球多中心、开放、随机对照试验，入组275例既往未接受过ALK抑制剂的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者。患者随机接受Brigatinib(7天导入期90毫克每日一次，之后180毫克每日一次)或克唑替尼(250毫克每日2次)。主要终点是独立评审委员会(IRC)评估的无进展生存期(PFS)。次要终点包括客观缓解率(ORR)(按RECIST v1.1)、颅内ORR、颅内PFS、总生存(OS)、安全性和耐受性。

　　在最终的主要终点分析中计划纳入总共约198个PFS事件，以显示Brigatinib相对于克唑替尼至少有6个月的PFS改善。该研究计划开展2次预先指定的中期分析，对主要终点PFS进行分析，一次是已计划PFS事件的50%时间点，一次是已计划PFS事件的75%时间点。

　　研究结果

　　137例患者接受brigatinib治疗，138例患者接受克唑替尼治疗。首次中期分析时(99个事件)，brigatinib组中位随访时间11.0月，克唑替尼组中位随访时间9.3个月。Brigatinib的PFS高于克唑替尼，brigatinib预计12个月PFS 为67%( 95% CI 56-75) ，克唑替尼的预计12个月PFS 为43%(95% CI 32-53)，HR为0.49(95% CI，0.33-0.74，P<0.001)。

　　独立评估委员会(IRC)确认的brigatinib ORR为71% (95% CI，62-78), 克唑替尼ORR为60%(95% CI，52-94)。确认的颅内可测量病灶ORR分别为78%(brigatinib) vs 29%(克唑替尼)。没有发现新的安全性问题。

　　研究结论

　　在未接受AKL抑制剂治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者中，brigatinib 较克唑替尼显著延长PFS。Brigatinib或将成为AKL+NSCLC的新一线选择。

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