德国生物制药公司MorphoSys近日发布了新型人源化Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体tafasitamab(MOR208)II期临床研究L-MIND(NCT02399085)的最终分析结果。

　　L-MIND是一项单臂、开放标签、多中心研究，评估tafasitamab联合来那度胺(lenalidomide)治疗复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)成人患者的疗效和安全性，这些患者既往已接受至少一种但不超过3种系统治疗方案，并且不符合高剂量化疗(HDC)和自体干细胞移植(ASCT)条件。

　　此次数据包括了80例入组研究的患者，这些患者接受了tafasitamab与来那度胺联合治疗，并按照研究方案至少随访了一年。更新的疗效结果基于独立审查委员会对所有患者评估的缓解。

　　结果显示，研究达到了总缓解率(ORR)主要终点：联合治疗组的ORR为60%(n=48/80)、完全缓解率为43%(n=34/80)。随访17.3个月，中位无进展生存期为12.1个月，中位缓解持续时间为21.7个月。详细数据将在今年6月在瑞士卢加诺举行的恶性淋巴瘤国际会议(ICML)上公布。这些数据确认了2018年12月在美国血液学会(ASH)年会上发布的数据：中位随访8.3个月，总缓解率为49%、完全缓解率为31%。

　　L-MIND研究首席研究员、法国里昂大学临床血液学系主任Gilles Salles教授评价称，“特别高兴能看到如此高的完全缓解率和缓解持续时间数据，这在R/R DLBCL群体中并不常见。如果批准，基于良好的安全性，tafasitamab联合来那度胺将为这类患者提供一种新的治疗方案，改善预后及生活质量。”

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　　“CAR-T杀手”!将向已上市两款CAR-T疗法发起挑战

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　　CD19是一种非常重要的B细胞生物标志物，在B细胞上广泛表达，可增强B细胞受体(BCR)信号传导，这对B细胞存活非常重要。因此，CD19是治疗多种B细胞恶性肿瘤的一个理想靶点。根据美国癌症研究所网站数据，2018年，CD19已超越PD-1成为最热门的免疫肿瘤学靶点，同时也是最热门的细胞疗法靶点。

　　Tafasitamab是一种靶向CD19的人源化Fc增强单克隆抗体，其Fc结构域进行了修饰(包含2个氨基酸取代S239D和I332E)，通过提高对效应细胞上激活型FcγRIIIa的亲和力，显著增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬(ADCP)，从而改善肿瘤细胞杀伤的关键机制。临床前模型研究中，tafasitamab已被证实通过结合CD19可诱导癌细胞直接凋亡。

　　监管方面，tafasitama已被FDA授予治疗R/R DLBCL快速通道资格和突破性药物资格、并被EMA授予治疗DLBCL和CLL/SLL孤儿药资格。

　　CD19在B细胞各发育阶段的表达及tafasitamab的作用机制

　　当前，MorphoSys正在开展多项组合疗法研究，评估tafasitamab治疗多种B细胞恶性肿瘤的潜力。关键II/III期研究B-MIND正在评估tafasitamab联合化疗药物苯达莫司汀治疗不符合HDC和ASCT资格的R/R DLBCL患者。II期研究COSMOS正在评估tafasitamab联合idelalisib或venetoclax治疗既往已接受BTK抑制剂(如ibrutinib)治疗的R/R CLL/SLL患者。

　　根据此次报告的L-MIND研究最终分析数据，MorphoSys计划在今年底前完成向FDA提交tafasitamab联合来那度胺治疗R/R DLBCL的生物制品许可申请(BLA)，目前正在积极部署美国市场的营销队伍，为tafasitamab商业化做准备。

　　Tafasitamab上市后将直接挑战市面上治疗R/R DLBCL的两款CAR-T疗法——诺华Kymriah和吉利德Yescarta。

　　疗效方面，tafasitamab(ORR=60%，CR=43%)与Kymriah(ORR=50%，CR=32%)和Yescarta(ORR=72%，CR=51%)具有可比性。用药方面，Kymriah和Yescarta均需针对每例患者单独制备，需要耗费一定时间，tafasitamab则是一种工业化生产的即用型单抗，随取随用。治疗成本方面，Kymriah和Yescarta均定价数十万美元，而tafasitamab可以控制的非常低。

　　也难怪有分析师将tafasitamab称为“CAR-T杀手”，该药上市后势必会对Kymriah和Yescarta带来巨大冲击。

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