随着2019ASCO、2019全国肺癌等大会的开展，肺癌分子靶向研究进展飞跃，近期大会报道了两大种类的靶向药物着实让人眼前一亮：一是常见突变的靶向药竞相追逐高疗效、二是难治突变的新药出世。

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　　高效靶向药竞相追逐

　　1.TAK-788治疗EGFR20ins晚期NSCLC，疾病控制率达86%，媲美波奇替尼

　　大约有6%的EGFR突变患者为20插入突变（ins），EGFR20ins突变的患者对普通的TKI疗效不是很好，目前尚无批准的药物。2019ASCO大会报道了TAK-788（EGFR/HER2抑制剂）治疗EGFR20ins晚期NSCLC的1/2期研究结果。这些28例患者中有43%伴脑转，18%用过靶向治疗，61%用过PD1免疫治疗。

　　结果显示，总体ORR为43%，其中脑转患者ORR为25%，无脑转为56%。总体DCR为86%，脑转患者DCR67%，无脑转达到100%。

　　总体人群中位PFS为7.3个月，脑转患者中位PFS为3.7个月，无脑转患者为8.1个月。

　　TAK-788的疗效可以媲美同时在2019ASCO大会更新的波奇替尼对EGFR20ins的疗效，对于44例EGFR20ins的肺癌患者，经确认的ORR为43%。DCR为97.72%。

　　2.Repotrectinib治疗晚期ROS1阳性的NSCLC患者，ORR最高达82%，超过劳拉替尼

　　TurningPoint公司开发的repotrectinib是一种抑制ROS1、TRK和ALK活性的广谱新一代TKI。它能够克服多种对其它TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1或NTRK基因融合的多种肿瘤细胞，因而有潜力治疗ROS1阳性的NSCLC，以及ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。

　　名为TRIDENT-1的1/2期临床试验结果显示，对于未接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者，repotrectinib达到的总缓解率（ORR）为82%。2018WCLC报道的劳拉替尼治疗ROS1+NSCLC的Ⅱ期试验结果显示，劳拉替尼对于对于未接受过TKI治疗的患者，ORR为61.5%。

　　对于曾经接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者，repotrectinib的ORR达到32%，而劳拉替尼对曾经接受过TKI治疗的患者的ORR为26.5%。无论是一线、后线，纵向比较发现，repotrectinib的疗效更高一筹。

　　3.BLU-667治疗RET融合阳性NSCLC，DCR为96%，疗效接近LOXO-292

　　BLU-667是由BlueprintMedicinesCorporation公司开发的一种口服、强效、高选择性的靶向致癌性RET变异的小分子抑制剂。2019ASCO会议上，研究者更新了ARROW研究中BLU-667治疗RET融合阳性NSCLC患者的进一步研究结果。

　　在48名有可测量病灶且至少进行过一次随访评估的患者中，客观缓解率（ORR）为58%（95%CI：43%-72%，1例CR，27例PR，18例SD，2例PD）。疾病控制率（DCR）为96%（46/48）。在既往接受过铂类化疗的35名患者中，其ORR高达60%（1例CR，20例PR，14例SD），DCR为100%。

　　研究结果显示，BLU-667具有强效、持久和广泛的抗肿瘤活性，在RET融合阳性晚期NSCLC患者中具有良好的耐受性。疗效接近早在2018ASCO大会就公布了另一种高效的RET抑制剂LOXO-292，对RET+NSCLC患者的ORR达到77%。

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　　难治靶点的春天

　　4.AMG510后线治疗KRAS+NSCLC，DCR为100%

　　KRAS突变可见于各癌种（1-3%），在非小细胞肺癌（NSCLC）中占了13%，在结直肠癌（CRC）占了3%，目前还没有获批靶向药，是临床治疗难点。KRAS最常见突变类型为G12C。本次ASCO现场爆出了AMG510这个新药，治疗KRAS突变多癌种疗效惊人，引起轰动。

　　该研究纳入了KRASG12C突变经治的晚期实体瘤患者，用AMG510治疗（180mg/360mg/720mg/960mg）。最后有29例患者可评估疗效，包括10例NSCLC及19例CRC。这些患者既往都接受过≥2线的治疗方案。

　　结果显示，总体人群的ORR（客观有效率）为17.24%，DCR（疾病控制率）为79.31%，并且疗效持续长久。

　　重点是，在10例NSCLC患者中，ORR创下史上新高，达到50%，而DCR更是100%！对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者，AMG510即将带来救赎。

　　5.U3-1402针对HER3靶点挽救TKI耐药，DCR达100%

　　在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3（ERBB3）表达。对此研发了新药U3-1402。1期临床研究中纳入了EGFR突变的晚期NSCLC患者接受U3-1402治疗。这些患者都是在既往接受EGFR-TKI（包括1/2代TKI及奥希替尼）之后疾病进展。

　　结果表明，在能够接受评估的16名患者中，所有患者的肿瘤都有减小，中位减小比例为29%，DCR达到100%！重点是，U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效。

　　6.JNJ-372对EGFR各难治突变亚型均有效，后线保底

　　JNJ-372（JNJ-61186372）是美国强生公司与丹麦Genmab公司合作，基于DuoBody平台研发的靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体。

　　试验NCT02609776共纳入108名经治EGFR突变晚期NSCLC患者，其中包括了58例EGFR三代药耐药患者，27例EGFREXON20插入突变患者。在第一个28天周期内，NSCLC患者每周接受一次JNJ-372(140~1400mg)静脉注射，之后每周两次。

　　58例EGFR三代药耐药患者的ORR为28%，16例肿瘤部分缓解患者里包括了8例C797S突变，3例MET扩增，5例其它耐药机制（非EGFR耐药突变或MET扩增）。27例EGFREXON20插入突变患者的ORR为30%，8例肿瘤部分缓解患者里包括了1例波齐替尼耐药患者。总的来说，JNJ-372在不同的EGFR突变亚型都展现了疗效，包括目前临床急需解决的C797S突变、MET及20ins。

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