背景铺垫：索拉非尼、乐伐替尼、瑞戈非尼已被获批用于治疗不可切除肝细胞癌（uHCC），愈来愈多的研究开始探索序贯治疗的疗效。2019EASL大会报道索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗的中位OS为25.3月，高于索拉非尼单药治疗的OS:12.3月，P=0.001。乐伐替尼在实际应用中不仅在一线治疗有效，根据2019ASCO报道在二/三线治疗也有疗效。

　　日前，国外一项研究证实了全新的序贯治疗方案的疗效，并发现影响预后的临床指标。

　　绝大多数为Child-PughA级患者，按照mALBI肝功能评分将患者分层

　　这项日本的回顾性研究纳入了84例uHCC患者，均接受了TKI序贯治疗。研究采用Child-Pugh分级和mALBI分级（白蛋白-胆红素）评估肝功能。不符合RESORCE试验标准的患者，不予瑞戈非尼治疗。当uHCC患者不符合RESORCE试验标准，乐伐替尼作为二线治疗；当瑞戈非尼进展或不耐受，乐伐替尼作为三线治疗。

　　84例患者的基线特征如下图所示。中位年龄为71岁，除了1例患者，其余均为Child-PughA级患者。mALBI1级、2a级、2b级患者分别为39、27、18。在初始TKI治疗时（索拉非尼n=80，乐伐替尼n=4），根据日本肝癌研究会TNM分期，Ⅱ期患者12例，Ⅲ期患者30例，Ⅳa期患者5例，Ⅳb期患者37例。BCLCB期患者33例，BCLCC期患者51例。

　　序贯治疗包括，索拉非尼-瑞戈非尼-乐伐替尼、索拉非尼-乐伐替尼

　　31例患者予索拉非尼-瑞戈非尼-乐伐替尼序贯治疗，49例患者予索拉非尼-乐伐替尼序贯治疗（1例患者予索拉非尼-乐伐替尼-瑞戈非尼序贯治疗）。索拉非尼的中位给药时间为5.4个月，瑞戈非尼的中位给药时间为6.2个月，乐伐替尼的中位给药时间为5.0个月。研究结束时，34例患者继续接受乐伐替尼治疗，没有患者接受索拉非尼/瑞戈非尼治疗。TKI治疗的中位总时间为13.7个月。

　　总体患者的客观缓解率良好、生存期46.4月

　　总体患者中，索拉非尼的客观有效率为24.4%，疾病控制率为67.1%。瑞戈非尼的客观有效率为10.0%，疾病控制率为53.3%。乐伐替尼的客观有效率为36.8%，疾病控制率为82.9%。34例患者在试验过程中死亡，死因分别为：HCC（n=26），肝衰竭（n=1），胃肠道出血（n=3），其他疾病（n=3），未知原因（n=1）。

　　84例患者1年、2年、3年OS率分别为87.7%、63.3%和57.2%，预测中位OS为46.4个月。持续服用所有TKI药物与OS表现出很好的相关性，意味着TKI序贯治疗时间越长，OS越长。

　　索拉非尼-瑞戈非尼-乐伐替尼VS索拉非尼-乐伐替尼，生存期无统计学差异

　　研究进一步分析不同序贯方案的疗效。“索拉非尼-瑞戈非尼-乐伐替尼”序贯治疗（n=31）与“索拉非尼-乐伐替尼”（n=49，其中1例患者索拉-乐伐-瑞戈）序贯治疗的OS无显著差异：预测中位OS分别为46.4月VS49.2月，1年OS率96.7%VS85.5%，2年OS率74.5%VS57.0%，3年OS率63.7%VS57.9%，P=0.456。研究排除4例乐伐替尼作为一线治疗的肝癌患者，因为观察时间短，样本量少。

　　Child-Pugh5分比6/7分的OS更长，但无统计学差异

　　研究继续分析影响序贯治疗疗效的临床指标，“索拉非尼-瑞戈非尼-乐伐替尼”组与“索拉非尼-乐伐替尼”组的Child-Pugh、ALBI、mALBI肝功能评分没有显著差异。分析总体人群的Child-Pugh评分，虽然Child-Pugh5分比6/7分的OS率高，但没有统计学差异。预测中位OS：49.2月VS23.0月，1年OS率88.2%VS86.4%，2年OS率67.6%VS48.0%，3年OS率63.3%VS38.4%，P=0.173。

　　mALBI1/2a的OS比mALBI2b患者长

　　肝功能mALBI1/2a患者的生存期高于mALBI2b，预测中位OS为49.2月VS22.1月，1年OS率为89.1%VS82.4%，2年OS率69.8%VS47.1%，3年OS率66.0%VS23.5%，P=0.029。研究证实，不良预后的唯一显著因素是初始TKI治疗时的mALBI2b(ALBI评分>2.27)。

　　TKI治疗过程中，患者肝功能基数的变化；初次TKI的疗效对预后的影响

　　研究分析一线TKI开始时与二线TKI治疗开始时的mALBI分级变化，1/2a/2b/3分别为39：27：18：0VS24：27：32：1，P<0.001，有显著差异。但二线TKI治疗与三线TKI治疗开始时的mALBI分级无显著差异，1/2a/2b/3分别为9:12:110VS6:11:12:3,p=0.077。

　　排除3例无影像报告的患者，初次TKI治疗后最佳疗效为PD（疾病进展）的患者比非PD患者的预后更差，预测中位OS为16.3月VS66.5月，1年OS率72.2vs.96.2%，2年OS率29.0vs.80.7%，3年OS率15.5vs.80.7%，p<0.001。

　　总结

　　①乐伐替尼获批用于一线治疗肝细胞癌，但根据2019ASCO报道的数据和这项回顾性研究，乐伐替尼也可以作为二线、三线的治疗选择。

　　②由此TKI序贯治疗意义重大，除了RESORCE试验提出的索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗，本研究更新提出，“索拉非尼-瑞戈非尼-乐伐替尼”与“索拉非尼-乐伐替尼”的序贯治疗，中位OS达到46.4月VS49.2月，无显著差异。

　　③研究分析肝功能与预后的关系，但Child-Pugh5分比6/7分的生存期无统计学差异

　　④研究采取一种新的肝功能评级方法：mALBI。证实在首次TKI治疗开始时，良好的肝功能(mALBI1/2a)是多种TKI序贯治疗提高生存期的必要条件。

　　⑤首次TKI治疗的最佳疗效也能影响预后，非PD比PD患者的生存期更长。

　　参考文献：

　　ImportantClinicalFactorsinSequentialTherapyIncludingLenvatinibagainstUnresectableHepatocellularCarcinoma

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