张睿:杀死肿瘤细胞,需要这4步
人体免疫系统由非特异性免疫和特异性免疫组成,非特异性免疫系统是针对实质器官和组织而言的,主要包括皮肤黏膜、淋巴结、巨噬细胞等,可以杀伤威胁机体健康的抗原,同时也会启动特异性免疫。
特异性免疫包括实质器官及组织细胞有中枢免疫器官、外周免疫器官以及各种组织中的免疫细胞、各种免疫活性介质等,会针对抗原特性产生一种持久的杀伤作用。虽然两者有所区别,但在整个免疫反应的过程中,两者的功能常常是相互交叉的。
对人类健康威胁最大的恶性肿瘤就存在免疫抵抗机制,有研究表明,随着年龄增长,人体内T细胞产量降低,肿瘤的发病率会上升。因此,T细胞监视能力的增加对降低肿瘤发病率有重要意义。
如果T细胞广泛浸润肿瘤组织,那么肿瘤患者的自然生存时间也较长。关于T细胞介导抗肿瘤免疫应答,主要分为四个步骤:
/ 抗原摄取和呈递 /
肿瘤细胞是正常体细胞恶变产生的,分泌的也是特殊功能蛋白,这种蛋白可以被人体的免疫功能监视,即抗原提呈细胞(DC细胞)所发现并摄取。
DC细胞作为抗原提呈细胞,可以产生两种抗原抗体复合物,即MHC I类抗原和MHC II类抗原,分别实现对内源性抗原和外源性抗原的识别摄取。
DC细胞与T细胞接触的过程中,表达于DC细胞表面的抗原抗体复合物被T细胞识别,从而将抗原信息提呈给T细胞。
抗原提呈和摄取并不是所有物质进入到体内都可以产生,只有产生免疫反应的才称之为抗原,最常见的就是一些大分子的蛋白类。一旦识别和摄取后,就激活CD8+淋巴细胞、CD4+ 淋巴细胞,完成对抗原杀伤作用。
研究表明,产生抗原较多的瘤种,其肿瘤免疫治疗的效果也较好,如肺癌和黑色素瘤。临床上采用肿瘤突变负荷(TMB)来评估抗原数量,该指标可以预测免疫治疗的效果。
/ T细胞的活化 /
肿瘤MHC I类抗原和受体(TCR)结合后,并不能立即激活T淋巴细胞,还需要共刺激信号的参与。
共刺激信号分为激活性和抑制性,在初始阶段主要是激活性信号,即CD80和CD28的结合。CD80是DC细胞上的表达的配体之一,它的受体表达在T细胞上称为CD28,这两种信号结合以后,才能启动免疫效应。
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