第一三共制药近日宣布已向日本卫生劳动福利部(MHLW)提交一份新药申请(NDA)，寻求批准trastuzumab deruxtecan(DS-8201)用于HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗。该药是一款靶向HER2的新一代抗体药物偶联物(ADC)，有潜力填补HER2阳性乳腺癌领域的治疗空白，并有潜力重新定义乳腺癌的临床护理标准。

　　DS-8201是一种新一代ADC药物，通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab(曲妥珠单抗)与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物(DX-8951衍生物，DXd)链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。

　　今年3月，阿斯利康与第一三共达成了一项总价值高达69亿美元的免疫肿瘤学合作，共同开发DS-8201，用于治疗各种HER2表达水平或HER2突变的癌症患者，包括胃癌、结直肠癌和肺癌，以及HER2低表达的乳腺癌。根据协议，双方将在全球范围内共同开发和商业化DS-8201，第一三共保留日本市场的独家权利，同时将全权负责制造和供应。

　　基于强劲的临床疗效数据，美国FDA之前已授予DS-8201突破性药物资格和快速通道资格，用于已接受罗氏三大HER2靶向药物——赫赛汀(曲妥珠单抗，trastuzumab，HER2靶向单抗)、Perjeta(帕妥珠单抗，pertuzumab，HER2靶向单抗)、Kadcyla(trastuzumab emtansine，T-DM1，HER2靶向ADC)治疗后病情进展的HER2阳性、局部晚期或转移性乳腺癌患者。此外，MHLW也授予了DS-8201治疗HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界癌的Sakigake资格认定。

　　此次NDA，主要基于关键性II期临床研究DESTINY-Breast01的积极结果，该研究是一项开放性、全球性、多中心研究，评估了DS-8201治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者剂量、疗效和安全性。此外，该NDA还纳入了来自I期临床研究(NCT02564900)的数据，该研究在既往已接受过HER2靶向ADC药物Kadcyla治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者中开展，结果显示：在全部可评估患者中，TS-8201治疗的客观缓解率(ORR)为59.5%、疾病控制率(DCR)为93.7%、获得缓解的中位时间(TTR)为1.6个月、中位缓解持续时间(DOR)为20.7个月、中位无进展生存期(PFS)为22.1个月、中位总生存期(OS)尚未达到。

　　I期研究的事后亚组分析还发现：(1)在既往还接受过HER2靶向单抗Perjeta的患者中，TS-8201治疗的ORR为62.5%、DCR为93.8%、中位PFS为16.4个月;(2)在激素受体(HR)阳性患者中的ORR为59.5%、DCR为92.4%;在HR阴性患者中的ORR为61.3%、DCR为96.8%。该项I期研究的详细结果已发表于医学期刊《柳叶刀肿瘤学》。

　　(图片来源：参考3)

　　在II期DESTINY-Breast01研究中，独立审查委员会(IRC)评估的ORR证实了在I期研究中观察到的临床活性，详细结果将在即将召开的医学会议上公布。DESTINY-Breast01研究中，DS-8201的安全性和耐受性与《柳叶刀肿瘤学》上公布的I期研究数据一致，最常见的不良事件(≥30%，任何级别)包括恶心、食欲下降、呕吐、脱发、疲劳，贫血、腹泻和便秘。药物相关性肺炎病例，包括5级事件，也已在临床开发项目中报告。

　　特别值得一提的是，去年底公布的一项I期临床研究数据显示，在先前已接受过多种抗癌疗法(中位数：7.5种)的HER2低表达转移性乳腺癌患者(IHC 2+/ISH-或IHC 1+)中，DS-8201治疗的ORR达到了44.2%、DCR为79.1%、DOR为9.4个月、中位PFS为7.6个月。亚组分析显示，在HER2低表达且HR阳性患者中，ORR为47.4%、DCR为81.6%、DOR为11.0个月、中位PFS为7.9个月。

　　(图片来源：参考3)

　　在全球范围内，乳腺癌是女性群体中最常见的癌症类型和最常见的癌症死亡原因。大约20%的乳腺癌为HER2阳性，尽管近年来已有多款HER2靶向疗法获批并取得治疗进展，但晚期HER2阳性转移性乳腺癌患者群体中仍存在着显著未满足的临床需求，这些患者在接受当前可用疗法后最终病情进展，无法治愈。

　　HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，存在于某些癌细胞表面，与乳腺癌患者的侵袭性疾病和不良预后相关。肿瘤细胞通常采用两种方法之一进行检测HER2，即免疫组织化学分析(IHC)和荧光原位杂交(FISH)。IHC检测结果报告为：ICH 0、IHC 1+、IHC 2+、IHC 3+。发现ICH 3+和/或FISH扩增被认为是HER2阳性。目前，还没有针对HER2 FISH阴性、IHC 2+或IHC 1+肿瘤的HER2靶向疗法。

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