20世纪初，糖尿病专家报道了一个不寻常的现象，采用二甲双胍治疗的糖尿病患者具有更低的肿瘤发生率;一系列流行病学研究证实二甲双胍使用者的肿瘤发生率可能显著下降。随后几项针对非糖尿病肿瘤患者的研究同样获得了鼓舞人心的证据，引发了研究者对二甲双胍抗肿瘤作用的广泛兴趣。本文将着重分析至今已获得的二甲双胍抗肿瘤临床证据，以及目前最新的临床研究焦点和方向。

　　二甲双胍抗肿瘤临床试验进展

　　截至2019年11月，ClinicalTrials.gov登记的二甲双胍临床试验有1726项，其中与糖尿病治疗相关的最多，占69.24%(1195/1726);其次为肿瘤预防或治疗，占19.18%(331/1726)。时间分布上，二甲双胍在抗肿瘤领域的研究从最近十年开始获得巨大关注，研究热度持续维持。

　　图1 二甲双胍临床试验时间及适应症分布

　　数据来源： ClinicalTrials.gov，火石创造

　　ClinicalTrials.gov已登记完成的临床试验中，二甲双胍在非糖尿患者中的抗肿瘤研究有7项，研究信息见表1。

　　表1 二甲双胍抗肿瘤的临床试验证据

　　资料来源：参考文献[1]

　　研究显示，二甲双胍给药组肿瘤增殖标志物Ki-67显著下降，2项研究显示二甲双胍对Ki-67无显著影响，另有一项研究发现二甲双胍治疗后Ki-67水平升高。此外，一项前列腺癌的研究发现二甲双胍给药后前列腺癌细胞分泌蛋白前列腺特异性抗原(PSA)水平降低。以上部分结果支持二甲双胍的抗肿瘤作用，然而仍需要更多的大规模随机对照试验进一步确认二甲双胍在不同肿瘤中的作用效果。

　　二甲双胍联合治疗策略的研究进展

　　二甲双胍抗肿瘤机制尚未完全阐明，目前认为主要有以下两个方面[2]：(1)通过靶向电子呼吸传递链复合物I抑制肿瘤细胞能量和生物合成底物的供给，诱导代谢应激最终导致细胞死亡;(2)激活AMPK从而调控肿瘤细胞代谢过程和其他生存信号通路活性发挥抗肿瘤作用。临床前研究发现，以上机制使二甲双胍具备了与其他药物联用发挥更优抗肿瘤潜能的特性，目前也已经获得一些相应的临床证据。

　　1、二甲双胍与放化疗联合

　　临床前研究发现[3]，二甲双胍可以显著增加一系列肿瘤细胞的化疗敏感性，包括乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌等;同时体外研究证据表明二甲双胍可能有利于保护化疗引起的一些严重副作用，如顺铂引起的耳毒性和阿霉素引起的心脏毒性。

　　临床试验结果显示，不同肿瘤中二甲双胍作用可能有所不同。在转移性胰腺癌[4]和晚期胰腺癌[5]中，二甲双胍的加入对原有化疗影响不明显;而非小细胞肺癌中二甲双胍联合治疗显著延长患者生存期[6]。

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