Oncosec Medical Incorporated是一家专注于开发瘤内肿瘤免疫疗法的生物技术公司。近日，该公司宣布，评估先导候选药物Tavo(interleukin-12，IL-12，质粒)与Keytruda(可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗)联合治疗抗PD-1检查点耐药转移性黑色素瘤的II期临床试验取得了强劲疗效数据。

　　近年来，免疫检查点抑制剂已成为黑素瘤常见的一线治疗方法。然而，大约40%的黑色素瘤被认为是“冷”肿瘤，这意味着在肿瘤内缺乏足够的免疫细胞浸润，因此对免疫检查点抑制剂治疗的反应很差。据估计，只有12%-15%的“冷”黑色素瘤对免疫检查点抑制剂有反应。该领域存在而一个重大挑战是，如何将这些‘冷’黑色素瘤转变为‘热’黑色素瘤，从而对免疫检查点抑制剂治疗作出反应。

　　Tavo是一种瘤内DNA肿瘤免疫疗法，这是一种可编码白介素12(IL-12)的DNA质粒，通过瘤内电穿孔技术直接导入肿瘤病灶，在肿瘤微环境中局部表达IL-12(一种具有免疫刺激功能的细胞因子)，触发招募免疫细胞进入肿瘤内，将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，从而克服对免疫检查点抑制剂的耐药。

　　Tavo治疗流程及作用机制(详见：https://oncosec.com/tavo/)

　　此次公布的是一项关键性、全球性、单臂II期试验，由OncoSec和默沙东开展，正在评估Tavo与抗PD-1疗法Keytruda(可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗)联合治疗的疗效和安全性。该研究共入组了23例不可切除性或转移性黑色素瘤成人患者，这些患者具有可瘤内电穿孔给药的黑色素瘤病灶，并且通过基线生物标志物数据(检查点阳性免疫细胞在肿瘤中的比例)被预测为不会对抗PD-1疗法产生治疗反应。研究中，患者在每个周期(6周一个周期)的第1、5、8天接受Tavo电穿孔，同时接受每3周一次200mg剂量Keytruda静脉输注治疗。患者持续接受治疗，直至确认疾病进展，或治疗直至2年。

　　结果显示，在22例可评估患者中，有9例患者病情缓解，其中8例病情完全缓解，客观缓解率(ORR)为41%、完全缓解率(CR)为36%。中位无进展生存期(PFS)为5.6个月，在中位随访19.6个月后，中位总生存期(OS)仍未达到。重要的是，除了电穿孔病灶消退外，29.2%的未治疗病灶也出现消退，这可能是由于肿瘤特异性免疫细胞的增殖和全身循环所引起的。该试验中，3级或更高级别的不良反应有限，包括疼痛、寒战、出汗和蜂窝组织炎、以及通常使用免疫检查点抑制剂(如Keytruda)观察到的某些毒性作用。

　　通过检查治疗前后的组织样本，研究人员发现，与基线水平相比，联合治疗增加了肿瘤微环境中免疫细胞的数量。基因表达分析显示，联合治疗导致肿瘤细胞免疫激活基因上调，提高了外周血中增殖免疫细胞的数量，表明激活了系统免疫应答。

　　这项研究成果已于近日在美国癌症研究协会(AACR)官方网站上以新闻稿形式通报，并发表于AACR官方期刊《临床肿瘤研究》(Clinical Cancer Research)，文章链接为：Phase II Trial of IL-12 Plasmid Transfection and PD-1 Blockade in Immunologically Quiescent Melanoma。

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