晚期胃食管腺癌患者的标准一线治疗方案多为联合治疗，两药联合如FOLFOX或CAPOX的应答率ORR为35%~45%，总生存期(OS)为9~10个月。而三联方案如DCF或FLOT方案一线治疗转移性胃食管，ORR达43%，OS为10.4个月！但是，对于晚期胃食管癌患者来说，目前的治疗方案仍然未满足临床需求。近日，JAMA杂志公布了FOLFIRINOX方案（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）一线治疗晚期胃食管癌的疗效与安全性。结果表明，主要研究终点ORR在HER2阴性患者中达61%，HER2阳性患者接受曲妥珠单抗联合FOLFIRINOX治疗ORR可达85%！同时，该方案可有效改善HER2阴性和HER2阳性患者的PFS（分别为8.4和13.8个月）与OS（分别为15.5和19.6个月），而曲妥珠单抗联合标准一线化疗仅有13.1个月，ORR达47%！所以FOLFIRINOX冲击一线潜力很大。

　　1、HER2阳性或阴性患者均可获益！

　　FOLFIRINOX进军晚期胃食管癌一线治疗！

　　研究设计

　　这是一项单臂、Ⅱ期非随机临床试验，共纳入67例未经治疗的晚期胃食管癌患者，包括27例食管癌患者，13例GEJ患者，27例胃癌患者。其中HER2阳性患者26例，其余43例均为HER2阴性患者。所有患者均接受FOLFIRINOX方案治疗（每28天的第1、15天一次，氟尿嘧啶初始剂量400mg/m2，之后为2400mg/m2，静脉注射达46小时/14天；四氢叶酸400mg/m2；伊立替康180mg/m2；奥沙利铂85mg/m2），其中26例HER2阳性患者在FOLFIRINOX方案的基础上接受了曲妥珠单抗治疗（第一次给药剂量为6mg/kg，随后静脉注射4mg/kg）。

　　研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、持续缓解时间（DOR）、安全性和耐受性。

　　主要研究终点

　　ORR：

　　HER2-：61%（95%CI,44.5%-75.8%），25例患者达到PR，14例患者达到SD；

　　HER2+：85%(95%CI,65.1%-95.6%)，1例患者达到CR，21例患者达到PR。

　　次要终点

　　HER2-：

　　mPFS：8.4个月(95%CI,6.8-12.2)，12个月PFS率为34.2%(95%CI,20.3-48.5)。

　　mOS：15.5个月(95%CI,10.6-19.6)，12个月OS率为58.5%(95%CI,42.1-71.8)。而两药或者三药化疗的OS在10个月左右。

　　mDOR：5.8个月(95%CI,3.5-13.5)。

　　HER2+：

　　mPFS：13.8个月(95%CI10.0-19.8)，12个月PFS率为65.4%(95%CI,44.0-80.3)。

　　mOS：19.6个月(95%CI,16.1-24.6)，12个月OS率为84.6%(95%CI,64.0-93.9)。

　　而曲妥珠单抗联合标准一线化疗仅有13.1个月！

　　mDOR：10.5个月(95%CI,7.9-18.4)。

　　安全性：最常见的≥3级血液学毒性反应是中性粒细胞减少（79%），9例（13%）患者出现≥3级腹泻。

　　2、胰腺癌、结直肠癌患者也可

　　从FOLFIRINOX方案中获益！

　　2019ASCO临床实践指南对潜在可治愈胰腺癌（PDAC）术后辅助治疗进行了更新，推荐一线首选mFOLFIRINOX辅助化疗，该推荐基于PRODIGE研究结果。试验共入组了493名胰腺癌患者，发现吉西他滨组患者的中位无病生存期（DFS）为12.8个月，而mFOLFIRINOX组为21.6个月（HR0.58,95％CI[0.46,0.73]）。中位OS分别为35.0和54.4个月（HR0.64,95％CI[0.48,0.86]）。

　　目前也有证据表明，针对结直肠癌患者，贝伐单抗联合FOLFIRINOX化疗能够让患者获益。在QUATTRO研究中，共69例患者接受FOLFOXIRI+贝伐单抗治疗，并评估其疗效和安全性，主要终点为10个月PFS率。结果表明，10个月PFS率为75.2%，中位PFS为13.3个月，中位OS未达到，2年生存率为76.5%，ORR达到72%，2例(2.9%)患者获得完全缓解（CR），47例(69.1%)患者为部分缓解（PR）！

　　小结

　　晚期胃食管癌的标准一线化疗通常为化疗药物的联合方案。双药化疗方案因为毒性较低通常是首选方案，而三药方案则用于PS状态良好的患者。今天分享的JAMA重磅推出的是首个研究四药联合FOLFIRINOX方案一线治疗晚期胃食管癌的临床试验，评估了其在治疗晚期胃食管癌中的疗效。结果显示，在HER2阳性和阴性组中，该方案均表现出优异的ORR（分别为85%和61%），另外，在HER2阴性组中，有14例在开始用FOLFIRINOX治疗后病情持续稳定，且所有患者均表现出预期的耐受性，没有额外的毒副作用出现。综上所述，研究表明FOLFIRINOX是一个合理的一线治疗选择，适用于PS状态良好的晚期胃食管癌患者。此外，曲妥珠单抗与FOLFIRINOX联合应用在HER2阳性患者中似乎是安全的，但还需要更大规模的试验来证实这一发现。

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