日本药企第一三共(Daiichi Sankyo)近日宣布，欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)针对pexidartinib的上市许可申请(MAA)发布了一份否定意见。该MAA申请批准pexidartinib用于存在严重的发病率或功能限制且不适合手术改善的有症状腱鞘巨细胞瘤(TGCT)成人患者的治疗。在欧盟，EMA之前已授予pexidartinib治疗TGCT的孤儿药资格(ODD)。

　　在美国，pexidartinib治疗TGCT的新药申请(NDA)正在接受FDA的优先审查，处方药用户收费法(PDUFA)目标日期为2019年8月3日。之前，FDA也已授予pexidartinib治疗TGCT的突破性药物资格(BTD)和孤儿药资格(ODD)。

　　第一三共肿瘤研发执行副总裁兼全球主管Antoine Yver医学博士表示：“我们将对从CHMP收到的反馈进行评估，以确定在欧盟对pexidartinib采取的下一步适当措施。尽管遭受了这一挫折，但我们仍然相信pexidartinib对TGCT患者的治疗潜力，这些患者经常面临使人虚弱的症状，目前还没有批准的系统治疗方案。”

　　pexidartinib是第一三共小分子结构导向研发中心Plexxikon公司开发的一种新型口服小分子，可有效抑制集落刺激因子-1受体(CSF1R)。CSF1R是导致TGCT的滑膜中异常细胞的主要生长驱动因子。pexidatinib也能够抑制c-kit和FLT3-ITD。

　　目前，尚无针对TGCT的系统疗法。如果获得批准，pexidartinib将成为首个也是唯一一个获准治疗存在严重发病率或功能限制且不适合手术改善的有症状TGCT患者的药物。

　　pexidartinib分子结构式(图片来源：apexbio.cn)

　　在美国和欧盟，pexidartinib的监管申请文件，均基于关键性III期临床研究ENLIVEN的数据。这是在TGCT患者中评估一种系统性疗法的首个安慰剂对照研究。来自该研究的结果已于2019年6月19日发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀》(The Lancet)。

　　数据显示，采用实体瘤缓解评估标准v1.1评估，在治疗第25周，口服pexidartinib治疗组的总缓解率(ORR)为39%，安慰剂组为0%，数据具有统计学显著差异(p<0.0001)，达到了研究的主要终点。pexidartinib治疗组病情实现缓解的患者，在中位随访6个月(最长17个月)后，没有发生病情进展。

　　TGCT又称色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)或腱鞘巨细胞瘤(GCT-TS)，这是一种罕见的、通常是非恶性的关节或腱鞘肿瘤，在某些患者可能具有局部侵袭性。TGCT影响滑膜关节、粘液囊、和肌腱膜，导致受累关节或肢体肿胀、疼痛、僵硬和活动性降低。由于TGCT很罕见，目前尚不清楚每年有多少人被诊断出患有这种疾病。

　　目前，TGCT的标准护理是手术切除肿瘤。然而，对于复发、难以治疗或肿瘤包裹骨骼、肌腱、韧带和其他关节部位的弥漫型TGCT患者，手术更难切除或可能无法改善。对于更严重的病例，额外的手术可能会导致严重的关节损伤、致衰性功能性损伤、生活质量下降和截肢。

　　TGCT分为2种类型：局部型(90%)和弥漫型(10%)。局部型TGCT在完全切除后的复发率估计为15%，弥漫型TGCT在完全切除后的复发率约为20-50%。TGCT影响所有年龄组，通常在20-50岁确诊，取决于TGCT类型，女性患肿瘤的可能性是男性的二倍。弥漫型通常发生在40岁以下的人群中，而局部型通常发生在30-50岁的人群中。

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