自1998年赫赛汀（曲妥珠单抗）上市以来，为无数的HER2阳性乳癌患者带来生存延长。该药也以其强劲的药物疗效，占据HER2乳癌一线头把交椅多年，至今屹立不倒！也成为全球肿瘤单抗类药物销量的NUMBER1。但是，这一局面随着近几年HER2新药的迭起而逐渐发生变化，特别是今年的新药大范围崛起，直接撼动了HER2的药物使用局面，“老赫”的一哥地位还能走多久，HER2乳癌临床会有哪些治疗进展，HER2乳癌患者的生存水平是否会更上一层楼，都让我们兴奋而期待。于此，盘点一下，撼动赫赛汀头把交椅地位的四大药物进展！

　　1.专利保护期已过，HER2单抗原研、仿制药物纷纷上市，HER2单抗队伍成激增态势！

　　（1）国产HER2原创药获批上市率先打破国外垄断格局

　　6月19日，三生国健伊尼妥单抗获得国家药监局批准上市，用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。

　　作为我国首个获批的自主研发、Fc段修饰和生产工艺优化的抗HER2单抗，伊尼妥单抗具有更强的ADCC效应，伊尼妥单抗与曲妥珠单抗虽然在F(ab')2氨基酸序列上没有变化，但是Fc改了2个氨基酸。成就了不同于赫赛汀的全球创新药。

　　根据相关的Ⅲ期临床试验，纳入受试者341例，包括试验组（228例）接受伊尼妥单抗+长春瑞滨治疗，以及对照组（113例）接受长春瑞滨化疗+伊尼妥单抗序贯治疗。结果提示伊尼妥单抗组中位PFS为39.1周，对照组的中位PFS为14.1周。伊尼妥单抗联合比长春瑞滨后序贯PFS约为长春瑞滨单药的三倍，临床疗效不容小觑。伊尼妥单抗成为最早进入国内NDA的HER2产品，有望率先打破国外药企在该领域的垄断格局。

　　（2）复宏汉霖赫赛汀首仿获欧盟推荐批准

　　赫赛汀的专利保护期到期不久，另一边复宏汉霖研发的生物类似药曲妥珠单抗HLX02在欧盟的上市申请获得欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）积极审评意见，建议批准该产品用于治疗HER2阳性早期乳腺癌、HER2阳性转移性乳腺癌，以及未经治疗的HER2阳性转移性胃癌或胃/食管交界处腺癌。

　　曲妥珠单抗HLX02则是复宏汉霖开发和生产的一款生物类似药，已经与原研药开展了一系列“头对头”对比研究，证明了HLX02与参照药（赫赛汀）高度相似。目前，HLX02曲妥珠单抗的上市申请已经被纳入优先审评程序，有望于近期在中国获批上市。

　　此次复宏汉霖生物类似药曲妥珠单抗HLX02在欧盟的上市申请获得CHMP积极审评意见，有望为更多乳腺癌和胃癌或胃/食管交界处腺癌患者带来新的治疗选择。若此次HLX02在欧盟获得批准，HLX02即可在全部欧盟成员国以及欧洲经济区国家挪威、冰岛和列支敦士登上市销售，成为进入欧洲市场的第一个国产单抗生物类似药，有望实现零突破。

　　除此目前已经涌现的两个新药外，还有大批HER2仿药在奋战中，从疗效、经济学上都会给赫赛汀的一哥地位提出挑战！

　　2.王牌药物DS-8201强势崛起，带来HER2未来发展无限生机！彰显HER2新一哥霸气!

　　今年HER2方面最亮的星非DS-8201莫属，一个DESTINY研究系列为HER2市场传达了三大未来契机，绝对不容忽视！

　　（1）DS-8201在DESTINY-Breast01研究中，展现出了强大的后线挽救能力。纳入的患者为先前至少接受过2种或多种HER2靶向方案，治疗转移性疾病的既往疗法中位数为6，包含赫赛汀、T-DM1、小分子TKI耐药的患者，这些患者采用DS-8201治疗后，仍能达到60.9%的有效率，其中还有4.3%的完全缓解率。后线数据尚如此，可期其一线用药疗效之高，绝对创历史！目前大批的临床研究也正在全球开展中。

　　强大的疗效也依托于强悍的药物结果，相比目前国内上市的一代ADC药物T-DM1，药物性质更加猛烈！

　　（2）DS-8201对HER2低表达人群后线依然有效，HER2阳性的历史概念即将打破！

　　一直以来，HER2表达水平达不到HER2阳性程度（3+，2+FISH阳性）时，被成为HER2阴性患者，而不能接受HER2靶向治疗。DS-8201药物的出现，打破了这一历史规定，为HER2低表达人群也带来了HER2靶向治疗的机会。今年，JCO上发表了DS-8201治疗HER2低表达晚期乳腺癌的研究结果，研究显示，对于经治HER2低表达人群（HER2表达1+2+患者），DS8201可以产生37%的后线有效率。颠覆了HER2靶向治疗的历史定义。

　　（3）DS-8201于ASCO大会曝出五大HER2癌种数据，HER2泛癌种治疗大格局现象！

　　HER2的分子蛋白异常并不是乳癌的专利，在肺癌（HER2突变）、胃癌（HER2过表达）、结直肠癌（HER2过表达）甚至胆管癌都有分布，DS-8201依托强劲的药物实力，一举拿下各癌种数据，这是目前HER2各类药物未给出的，一哥格局彰显！

　　3.T-DM1国内上市，多方位挑战赫赛汀一线地位

　　作为国内首个上市ADC型HER2药物，T-DM1近几年也在不断挑战赫赛汀的一哥地位！

　　（1）MARIANNE研究：HER2阳性晚期乳癌一线治疗，T-DM1不输赫赛汀！

　　MARIANNE研究是一线T-DM1+/-帕妥珠单抗对比曲妥珠单抗联合紫杉类治疗HER2阳性晚期乳腺癌（MBC）的随机III期临床研究。该研究中，入组的HER2阳性MBC患者均经中心实验室检测确认HER2阳性（IHC3+orISH+），且均为初治晚期或经紫杉醇类或长春碱类药物（新）辅助治疗后6个月以上出现复发转移者。共1095例入组患者按1：1：1被随机分为三组接受一线治疗：HT组、T-DM1+安慰剂组和T-DM1+帕妥珠单抗组（T-DM1+P）。

　　2015年ASCO已报道主要终点结果，HT、T-DM1和T-DM1+P三组的中位PFS分别为13.7个月、14.1个月和15.2个月,含T-DM1一线治疗方案的中位PFS不劣于（也不优于）HT方案。

　　2017年ASCO报道了MARIANNE研究的次要终点——OS的最终结果：含T-DM1的两组较HT组OS相似，并未劣于HT组（与HT相比T-DM1组HR为0.92，95%Cl为0.70–1.19；T-DM1+P组HR为0.87，95%Cl为0.66–1.13）。

　　T-DM1相关3级以上不良反应很少，主要见骨髓抑制、高血压及肝功能异常，但发生率都小于10%。

　　这项探索性的研究分析提示：MARIANNE数据支持T-DM1作为HER2阳性MBC患者一线HT治疗的替代选择方案。

　　（2）KAITLIN研究：HER2阳性高危人群术后辅助，T-DM1不输赫赛汀！

　　2020ASCO公布的KAITLIN研究，KAITLIN研究(NCT01966471)是一项多中心、随机对照开放的III期临床试验，旨在比较联合“T-DM1+帕妥珠单抗”或“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类”在接受蒽环类药物化疗后高危HER2阳性早期乳腺癌中的疗效和安全性。该研究共纳入1846名接受手术治疗后的HER2阳性早期高危乳腺癌患者，患者经蒽环类药物（AC）辅助化疗3-4个周期后，1:1随机进入KP组（序贯T-DM1+帕妥珠单抗治疗满1年）或THP组（序贯紫杉类药物化疗3-4个周期，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗满1年）。主要研究终点为淋巴结阳性人群无侵袭性疾病生存期（iDFS）。

　　结果显示，AC-THP组和AC-KP组的3年iDFS分别为94.1%和92.7%；3年IDFS分别为94.2%和93.1%，各亚组之间也未见明显差异。而OS数据目前暂不成熟，需要进一步随访。

　　在安全性方面，两组的3-4级不良事件（AE）及严重不良事件（SAE）发生率相似。相较于THP组，KP组有着更为良好的生活质量。

　　4.国产HER2小分子吡咯替尼数据强劲，拿下二线地位后，全力冲击一线，小分子VS单抗，你PK谁？

　　吡咯替尼是国产研发的HER2的小分子药物，上市以来，以其强劲的药物数据稳占HER2二线地位，在2020ASCO公布的III期PHOEBE研究中，吡咯替尼+卡培他滨对比传统标准拉帕替尼+卡培他滨方案治疗赫赛汀方案在内的二线方案耐药后的晚期乳癌患者，结果显示，无论PFS还是ORR都有显著性提升！

　　2020CSCO乳癌指南也将吡咯替尼联合卡培他滨方案列为赫赛汀耐药后的1级用药推荐。

　　而在吡咯替尼二线稳定确立的同时，吡咯的一线冲击已在悄然进行中。

　　2020年5月29日，美国临床肿瘤学会第56届年会正式发表江泽飞教授、徐兵河教授等的研究报告，对吡咯替尼＋卡培他滨一线治疗HER2阳性乳腺癌复发或转移患者的随机对照研究进行了汇总分析。该汇总分析数据来自三项随机对照研究：

　　①NCT02422199：二期临床研究（吡咯替尼＋卡培他滨、拉帕替尼＋卡培他滨）；

　　②NCT03080805：三期临床研究（PHOEBE：吡咯替尼＋卡培他滨、拉帕替尼＋卡培他滨）；

　　③NCT02973737：三期临床研究（PHENIX：吡咯替尼＋卡培他滨、安慰剂＋卡培他滨）；

　　对疾病复发或转移尚未进行抗HER2治疗或化疗、接受吡咯替尼＋卡培他滨一线治疗的145例患者结果的进行分析。结果显示：患者中位无进展生存时间：12.4个月（95%置信区间：11.1～未达终点），ORR：72.4%（95%置信区间：64.4%～79.5%）。

　　该汇总分析结果表明，对于尚未抗HER2或化疗的HER2阳性乳腺癌复发或转移患者，吡咯替尼＋卡培他滨一线治疗效果良好，为此类患者提供了有力的治疗选择。

　　当然也有小分子+HER2单抗的强强联合研究在开展中，提升生存是药物研发方案设计的最终目标。

　　未来已来，一哥地位，能者局之。群雄相竞中，孕育无限生机，乳癌患者之幸！

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