近日，美国临床肿瘤学会(ASCO)如期发布了2021年抗癌进展报告(Report on Progress Against Cancer)。

　　报告介绍了过去一年中最重要的癌症临床研究进展，包括靶向治疗在多种消化道癌症和肺癌的突破，多种组合抗癌疗法的积极进展，难治性癌症患者的全新治疗选择，同时提出了ASCO建议的重点研究方向。此外，今年的报告还特别呼吁了健康平等，以确保每个地方的每个癌症患者都能受益于这些最新进展。

　　年度进展：分子分析推动消化道癌症诊疗

　　消化道癌症包括食道癌、胃癌、小肠癌、胆囊癌和胆道癌、胰腺癌、结直肠癌和肛门癌，占全球新发癌症的26%，占所有癌症相关死亡的35%。

　　外科手术、放疗和化疗一直是消化道癌症的主要治疗手段，但效果有限。通过识别特定的基因突变、扩增或融合，表观遗传学特征，蛋白质表达等，医生可以选择与患者分子特征相匹配的高度特异性抗癌疗法——这不仅为癌症患者延长了生存期，同时最大程度地减少了不良反应。在过去的一年中，几项重要进展推动消化道癌症的精准治疗更进一步。

　　HER2抗体偶联药物提高胃癌和结直肠癌生存率：

　　胃癌和胃食管癌患者中约20%为HER2阳性，曲妥珠单抗联合化疗是标准一线治疗。HER2阳性患者治疗耐药后选择少，创新抗体偶联药物Enhertu(trastuzumab deruxtecan)有望为这些患者带来新的治疗方法。2期试验DESTINY Gastric-01显示，在HER2阳性胃癌和胃食管癌的二线治疗中，接受Enhertu的患者51.3%对治疗有反应，而化疗组这一比例仅为14.3%;Enhert组患者的总生存期也更长(12.5个月 vs 8.4个月)。

　　Enhertu也在HER2阳性结直肠癌患者中展现了希望。2期试验DESTINY-CRC01中，经过两种及以上治疗方案后进展的表达HER2阳性转移性结直肠癌患者，在接受Enhertu治疗后近一半(45.3%)出现了客观缓解。

　　特定DNA突变转移性结直肠癌迎来新疗法：大约5%的转移性结直肠癌患者的DNA突变属于微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)。3期试验KEYNOTE-177中期分析数据显示，靶向PD-1的免疫检查点抑制剂pembrolizumab将晚期MSI-H/dMMR结直肠癌患者的无进展生存期延长了一倍(中位时间16.5个月 vs 8.2个月)!2020年6月，美国FDA批准pembrolizumab用于不可切除或转移性MSI-H/ dMMR结直肠癌患者的一线治疗。

　　癌症预防

　　阿司匹林对遗传高风险癌症的预防作用也入选了今年的ASCO报告。林奇(Lynch)综合征是一种遗传性疾病，与多种癌症风险增加有关，其中，林奇综合征患者的结直肠癌终生风险为20%-80%，而一般人群的风险为4%-5%。国际多中心试验CAPP2经过近20年的随访，表明在林奇综合征患者中，服用阿司匹林可将结直肠癌风险减半，而且这种预防效果可维持长达10-20年!

　　靶向疗法其他重要进展

　　为早期癌症患者提供靶向治疗

　　对于早期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，术后含铂化疗是标准治疗，但仅能将复发死亡风险降低约16%。ADAURA试验中，II-IIIA期EGFR阳性NSCLC患者术后接受奥希替尼，相较于安慰剂将24个月无病生存率翻倍(90% vs 44%)，疾病复发或死亡的风险降低了83%。这项试验有力支持了靶向疗法用于早期癌症。

　　针对更多靶点的肺癌个体化治疗

　　抗体偶联药物Enhertu(trastuzumab deruxtecan)也在NSCLC中展现希望。约2%肺腺癌为HER2阳性。2期试验DESTINY-Lung01中，61.9%的晚期HER2阳性NSCLC患者对Enhertu有反应，疾病进展中位时间为14个月。

　　大约1%-2%的NSCLC患者携带RET基因融合。2020年，两款RET抑制剂Retevmo(selpercatinib)和Gavreto(pralsetinib)获得美国FDA批准，可用于治疗携带RET基因融合的NSCLC患者。LIBRETTO-001试验中，在105例既往接受过铂类药物化疗的RET融合阳性NSCLC成人患者中，selpercatinib带来的总缓解率(ORR)为64%。ARROW试验数据显示，在87例既往接受过含铂化疗的患者中，接受pralsetinib治疗的患者的总缓解率为57%。

　　多种组合疗法延长生存期

　　HER2阳性乳腺癌患者中约一半会出现脑转移，一旦转移通常会在6-12个月内迅速进展。Tucatinib联合标准疗法(曲妥珠单抗和卡培他滨)带来改变，显著延迟HER2阳性乳腺癌患者脑转移进程，相较于标准疗法，三联疗法将脑转移或死亡风险降低68%。这一组合疗法也已获得美国FDA批准。

　　三阴性乳腺癌是乳腺癌中最“凶险”的亚型，在早期患者中预防进展一直是关键挑战。在KEYNOTE 522试验中，免疫疗法pembrolizumab联合化疗作为新辅助治疗和辅助治疗，改善了早期三阴性乳腺癌的预后，相较于仅化疗显著提高病理完全缓解率(64.8% vs 51.2%)以及生存期。

　　激素受体(HR)阳性，HER2阴性乳腺癌患者中，多达20%会在确诊10年内复发。CDK4/6抑制剂爱博新(abemaciclib)已获批用于晚期HR阳性/HER2阴性乳腺癌一线治疗。在3期试验monarchE中，abemaciclib联用标准内分泌治疗，还降低了高危早期HR阳性/HER2阴性乳腺癌的复发风险，相较于仅标准治疗提高了2年无创无病生存率(92.2% vs 88.7%)。

　　靶向治疗改善了具有特定突变NSCLC患者的治疗，过去五年来，免疫疗法进一步为缺乏特定突变的患者带来希望。3期试验CheckMate 227显示，在晚期NSCLC患者的一线治疗中，与单独化疗相比，nivolumab和ipilimumab联合治疗都显著提高了总生存期(PD-L1>1%，17.1个月 vs 14.9个月;PD-L1<1%，17.2个月 vs 12.2个月)。

　　肝细胞癌也迎来十多年来首个获批新疗法。IMbrave150试验中，与标准疗法索拉非尼相比，Atezolizumab和bevacizumab联用组患者的1年生存率更高(67.2% vs 54.6%)，患者死亡风险降低42%。疾病进展和死亡风险降低41%。这一组合疗法也成为了肝癌首款一线免疫疗法。

　　此外，利妥昔单抗联用化疗显著改善了成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤儿童的3年生存率(95.1% vs 87.3%)。相较于阿扎胞苷单药，阿扎胞苷联用venetoclax可延长老年急性髓系白血病(AML)患者的生存期(14.7个月 vs 9.6个月)。

　　帮助更多难治性癌症患者延长生存期

　　报告指出，今年的临床研究进展中，也出现了越来越多用于难治性癌症的疗法。

　　携带BRCA1、BRCA2或ATM突变的去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中，PARP抑制剂奥拉帕利可使无进展生存期增加一倍(7.4个月 vs 3.6个月)，总生存期也显著延长(19.1个月 vs 14.7个月)。

　　3期试验初步证据表明，三种新型雄激素受体抑制剂enzalutamide、apalutamide和darolutamide提高了mCRPC患者患者的生存率。

　　1期试验BLOOM研究中，奥希替尼显著减少了EGFR阳性NSCLC患者的罕见脑转移(软脑膜)进展，患者中位无进展生存期为8.6个月，中位总生存期达11个月。

　　JAVELIN Bladder 100试验中，化疗后使用免疫疗法avelumab维持治疗延长了晚期尿路上皮癌患者的生存期(21.4个月 vs 最佳直至治疗14.3个月)。

　　在一线标准化疗中添加局部放疗提高了转移性鼻咽癌的2年生存率(76.4% vs 54.5%)。

　　3期试验MEDALIST中，“First-in-class”药物Luspatercept降低了低危骨髓增生异常综合征(MDS)患者的输血依赖性。

　　CAR-T细胞疗法KTE-X19可改善大多数复发性或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)的生存情况，1年无进展生存率为61%，1年总生存率为83%。KTE-X19也已成为美国FDA批准的第三款CAR-T疗法。

　　加快抗癌进展，ASCO建议重点研究的方向

　　ASCO报告指出，随着癌症治疗变得越来越复杂和个体化，促进抗癌进展的研究必须涵盖所有不同特征的患者人群，并考虑影响健康的社会、经济、文化因素。以下研究方向(不分先后)有可能显著改善临床决策所依赖的知识，并解决癌症诊疗中尚未满足的重要需求。

　　在癌症研究中开发和集成人工智能和深度学习。

　　找到可预测免疫疗法效果的策略。

　　优化实体瘤的多模式(Multimodality)治疗。

　　增加儿科和其他罕见癌症的精准医学研究和治疗方法。

　　优化对老年癌症患者的诊疗。

　　增加公平获得癌症临床试验的机会。

　　减少癌症治疗的副作用。

　　减少肥胖，以改善癌症发病和结局。

　　更好地识别潜在恶性病变，并预测需要治疗的时机。