6月9日，荣昌生物的注射用维迪西妥单抗（RC48）获NMPA批准上市，用于治疗至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者。RC48的获批上市标志着首款国内自主研发的ADC药物上市，预计RC48可充分享受先发优势，快速抢占晚期胃癌市场。

　　（一）维迪西妥单抗（RC48）

　　维迪西妥单抗（RC48）为荣昌生物自主研发的HER2ADC药物，商品名为爱地希。RC48的结构包括：

　　（1）抗体部分：Disitamab，Disitamab是一种靶向HER2的单克隆抗体。与曲妥珠单抗20.1的EC50相比，Disitamab的EC50仅6.4pM，这意味着Disitamab与HER2的亲和力更高，达标剂量有望降低，副作用可能更小。

　　（2）Linker：半胱氨酸偶联，均一性较赖氨酸大幅提升。采用可裂解的linker，具有旁观者效应，可更好地发挥旁杀伤作用。

　　（3）Payload：微管蛋白抑制剂MMAE，可阻断微管蛋白聚合，与DM1相比，MMAE具有更高的膜通透性，理论上具有更强的毒性。

　　RC48胃癌适应症的获批基于一项单臂、开放、多中心的Ⅱ期关键性临床试验。研究共入组127例既往接受过2线或2线以上系统化疗的HER2过表达(包括IHC3+、IHC2+/FISH+及IHC2+/FISH-病人)晚期胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者。研究数据表明，RC48客观缓解率（ORR）达24.4%，PFS为4.1个月，OS达7.6个月。

　　RC48胃癌适应症临床数据

　　除了胃癌适应症，RC48还布局了乳腺癌、尿路上皮癌、胆道癌、非小细胞肺癌等适应症。在适应症的选择上，RC48可谓面面俱到，凡是与HER2这一靶点相关的适应症均尝试突破。

　　在乳腺癌适应症上，2019年SABCS公布了RC48在阳性乳腺癌的临床数据，ORR达31.4%，PFS为5.8个月。在尿路上皮癌适应症上，2020ASCO披露，RC48单药三线治疗尿路上皮癌ORR达51.2%，PFS达6.9个月，OS达13.9个月。此外，荣昌生物还在探索RC48的联用方案，2021年ASCO披露，RC48联用特瑞普利单抗一线治疗尿路上皮癌ORR达100%（n=16）。

　　（二）Enhertu（DS-8201）

　　Enhertu（DS-8201）是由阿斯利康和第一三共联合研发的一款HER2ADC药物，，通过将人源HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂链接，靶向癌细胞，并将药物递送至细胞内部。

　　DS-8201的结构包括：

　　（1）抗体：曲妥珠单抗；

　　（2）Linker：可剪切linker，具有旁观者效应；

　　（3）Payload：Dxd是第一三共自主研发的一款创新DNA拓扑异构酶抑制剂，活性是伊立替康（SN-38）的十倍。DNA拓扑异构酶抑制剂不易出现耐药性，且脱靶毒性较低，通过搭配高DAR的设计有望取代传统微管蛋白抑制剂，发展潜力较大。值得一提的是，DS-8201的DAR高达8，即一个抗体分子上可偶联8个化疗药物（Dxd）。DS-8201惊人的临床疗效正在改变传统ADC领域低DAR搭配高毒性Payload的设计理念，高DAR搭配中毒性Payload或许是未来的发展方向。

　　在乳腺癌和胃癌适应症上，DS-8201已展现出无与伦比的疗效。

　　2019年12月，DS-8201获批HER2阳性乳腺癌适应症，临床结果显示，在184名患者中，DS-8201的ORR达60.9%，其中6%的患者完全缓解（PR），疾病控制率（DC）为97.3%，中位缓解持续时间（DOR）为14.8个月，所有患者和无症状脑转移（24例）患者的中位PFS分别为16.4个月和18.1个月。

　　2021年1月，DS-8201获批晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌适应症。临床结果显示，DS-8201的ORR达40.5%，其中7.9%的患者完全缓解（PR），PFS达5.6个月，DoR达11.3个月。

　　良好的实验数据为医生处方DS-8201注入了一剂强心针，2020年，DS-8201上市首年销售额达2亿美元。2021年，随着胃癌适应症的获批，DS-8021销售额有望迎来快速增长。

　　（三）ARX788

　　ARX788是浙江医药（新码生物）和Ambrx合作研发和商业化的一款HER2ADC药物，由曲妥珠单抗和AS269偶联而成。

　　ARX788结构包括：

　　（1）抗体：曲妥珠单抗

　　（2）Linker：不可剪切连接子和非天然氨基酸技术，DAR等于2。非天然氨基酸技术为定点偶联技术，可大幅提升ADC药物的均一性，ARX788体内代谢产物仅有pAF-AS269，无游离毒素AS269。

　　（3）Payload：AS269是Ambrx独家的细胞毒药物，为微管蛋白抑制剂。

　　ARX788结构

　　与RC48和DS-8201一样，ARX788亦布局了胃癌适应症，2021年2月，新码生物收到NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》，同意开展其用于胃癌和胃食管连接部腺癌治疗的II/III期临床试验。2021年3月，ARX788获FDA授予的孤儿药资格。

　　2021ASCO公布了ARX788治疗胃癌的最新临床进展，ACE-Pantumor-01试验结果显示，ARX788单药治疗ORR达67%。但这个数据可比性并不强，一方面由于入组人数较少，仅3名受试者，另一方面，ACE-Pantumor-01试验组中包括乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤患者。对于ARX788胃癌适应症的疗效，仍须后续披露的疗效数据，但3级以上的眼毒性和肺炎的不良事件须进一步观察。

　　（四）总结

　　随着RC48的获批上市，国内首款自主研发的HER2ADC正式由幕后走向台前。而胃癌适应症作为HER2ADC继乳腺癌的下一城，值得重点关注。目前，T-DM1胃癌适应症已宣告失败，荣昌生物凭借先发优势有望快速抢占市场，而多适应症齐头并进的临床布局更凸显了公司长远的智慧。但DS-8201凭借优异的临床数据，一旦上市，或重塑市场的竞争格局。而ARX788面对RC48这一拦路虎和DS-8201的追赶，唯有加速研发，以优异的Ⅱ期临床数据快速上市，或许是扳回一城的关键所在。

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