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肿瘤治疗“黑马”登场!100万亿肠道细菌打破CAR-T实体瘤魔咒

文章出处:癌症药物网 人气:-发表时间:2021-07-14 16:31:00

  肠道菌群是寄居在人体肠道内的微生物群,据估计,人体消化道内寄生的细菌数目高达100万亿,因此常被称为人体的“第二大脑”。


  近年来,高通量测序技术不断成熟,为现代生命科技的研究提供了前所未有的机遇,在基因测序的助力下,肠道菌群的研究开始进入“井喷期”,越来越多的科学试验发现,肠道微生物组不仅对机体消化道具有核心指导作用,还与糖尿病、肥胖、帕金森病,甚至抑郁症、自闭症相关。


  然而,科研人员对肠道菌群的探索并未止步于此。近日,维尔茨堡大学和马尔堡大学的研究团队首次成功的证明,微生物代谢物能够增加某些免疫细胞的细胞毒活性,并对肿瘤治疗的效率产生积极影响。


  相关研究以“Microbial short-chain fatty acids modulate CD8+ T cell responses and improve adoptive immunotherapy for cancer”为题发表于《Nature Communications》杂志。


  事实上,肠道菌群能直接影响特定的肿瘤免疫疗法早已被证实,其中免疫检查点抑制 (ICI)疗法和细胞毒性T淋巴细胞 (CTL) “CD8+T”介导的过继性T细胞疗法(TIL-ACT)与肠道菌群关系尤为密切。但遗憾的是,目前我们对微生物代谢产物对癌症免疫疗法的积极作用却知之甚少。


 众所周知,肠道菌群与宿主相互作用的主要方式之一是通过代谢产物,当肠道远端细菌代谢大量营养素时,就会促进代谢产物生成,截至目前,已经确定了300多种常见的菌群宿主代谢物,包括胆汁酸、短链脂肪酸(SCFA)、吲哚衍生物以及多胺类等。


  在这项最新的研究中,科研人员“盯上了”最常被研究的一类小分子代谢物短链脂肪酸 (SCFA) 戊酸盐和丁酸盐,为了证明它们能够增加CD8+T的细胞毒活性,研究人员开展了一系列的相关试验。


  研究人员将B16OVA 黑色素瘤细胞接种到CD45.2 +小鼠中,发现经戊酸盐和丁酸盐代谢和表观遗传重新编程 CD8+T 细胞后,小鼠体内的促炎和细胞毒性分子量增加,且抗原特异性CTL 介导的抗肿瘤免疫反应显着改善。


  戊酸增强抗原特异性 CTL 的抗肿瘤活性


  不仅如此,研究人员还发现嵌合抗原受体(CAR-T )细胞也能在SCFA中受益。通常情况下,正常的T细胞经常会“无视”癌细胞,但作为免疫疗法的明星产品之一的“CAR-T疗法”却有着火眼金睛,目前该疗法已在血液癌症中展现出巨大的实力。然而,对于实体瘤CAR-T疗法却鲜有成效。


  经多年的探索,科研人员终于找到了攻破CAR-T疗法缺陷的良方,他们发现经戊酸或其他短链脂肪酸处理后的CAR-T 细胞恰好能解决这一难题。经戊酸和丁酸处理后的 CTL 和 CAR-T 细胞可提升 mTOR 作为中央细胞代谢传感器的性能,并抑制I类组蛋白脱乙酰酶活性。


  戊酸盐治疗增强了胰腺癌模型中 CAR T 细胞的抗肿瘤效力


  与此同时,这种重编程会导致 CD25、IFN-γ 和 TNF-α 等效应分子产量增加,并显着增强同源小鼠黑色素瘤和胰腺癌模型中抗原特异性 CTL 和靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)的 CAR-T 细胞的抗肿瘤活性。

  戊酸增强了CAR T 细胞的功能状态

  注:原文有删减

  参考资料:

  [1]https://www.nature.com/articles/s41467-021-24331-1#Sec2

  [2]https://medicalxpress.com/news/2021-07-anti-tumor-agent-intestine.html

  文章摘自网络,侵删


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