您好,欢迎来到中国癌症药物网! 收藏本站 在线留言 网站地图 联系我们

癌症药物网

专一的癌症药物网

全国免费咨询热线:

400-700-0899

当前位置:首页 » 癌症药物资讯 » 攻克广谱癌症靶点,NTRK战场又添新将!

攻克广谱癌症靶点,NTRK战场又添新将!

文章出处:癌症药物网 人气:-发表时间:2021-09-29 12:49:00

  神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因,在多种肿瘤中都有发现,在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%,但多出现于成人和儿童实体瘤中,包括乳腺类似物分泌癌(MASC)、甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、及各种肉瘤等。不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点,NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中,在NCCN指南中,NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。


  正在如火如荼进行的2021年CSCO大会上,就公布了一项关于Taletrectinib(AB-106)研究的最新结果!本研究,旨在讨论Talectrectinib在NSCLC(非小细胞肺癌)中的安全性与疗效。Talectrectinib代号为DS-6051b/AB-106,是一款新型、有效、选择性高的二代ROS1和NTRK双靶点小分子抑制剂,可穿越血脑屏障。此药只要是ROS1或NTRK融合突变就可适用,且不限癌种,是新一代广谱抗癌药!关于NTRK这一广谱抗癌靶点,还有上市的Larotrectinib(拉罗替尼,LOXO-101)、Entrectinib(恩曲替尼,RXDX-101)等“明星产品”也在发光。


  NTRK开启了首个肿瘤治疗只看靶点不论癌种的治疗理念,2018年11月26日,FDA批准Larotrectinib(拉罗替尼)上市,用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者。2019年8月15日,FDA宣布批准entrectinib(恩曲替尼)上市,用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者,同时,FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。


  攻占NTRK,它们拥有绝对话语权


  1.拉罗替尼卓有成效


  神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药的突变基因,在多种肿瘤中都有发现,是肿瘤治疗的理想靶点。在今年5月26日,据CDE官网显示,拜耳Larotrectinib(商品名Vitrakvi,代号LOXO-101,拉罗替尼)上市申请拟纳入优先审评,用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者,有望成为我国首个上市的NTRK抑制剂。


  根据2021年ASCO的最新研究进展来看,在一个3项临床试验中,共纳入了218例患者接受larotrectinib治疗,其中206例可评价疗效。有21种不同的肿瘤类型,其中肺癌占总比例的9%。患者的中位年龄为38.0岁。所有患者均接受过大量预治疗,45%的患者既往接受过≥二线的全身治疗;27%的患者既往接未接受过全身治疗。其中ORR为75%(95%CI68-81):CR为22%,PR为53%,SD为16%,PD为6%;中位缓解持续时间(DoR)为49.3个月(95%CI27.3–无法估计);中位PFS为35.4个月(95%CI23.4-55.7);未达到中位总生存期(OS)。


  2.恩曲替尼不甘示弱


  2019年8月15日,FDA宣布批准entrectinib(恩曲替尼)上市,用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者,同时,FDA还批准恩曲替尼用于治疗携带ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌。柳叶刀发表文章汇总了三个I/II期研究中鉴定并分析了总共54例先前未接受TRK靶向治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者。整体人群的ORR为57.4%(31/54),中位无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)分别为11.2个月和20.9个月。在肺癌亚组效果也很抗打。


  克服一代耐药,二代产品疗效惊艳


  针对第一代TRK抑制剂产生的靶点耐药,可采用第二代TRK抑制剂进行治疗。目前正在开发的两种主要药物是Selitrectinib(Loxo-195)和Repotrectinib(TPX-0005)。


  1.Selitrectinib(Loxo-195)


  Selitrectinib是拜耳公司和Loxo公司合作开发的第二代TRK抑制剂,用于对抗TRK激酶区的耐药突变。LOXO-195是由LoxoOncology公司开发的第二代NTRK靶向药。尽管NTRK融合激酶阳性患者对拉罗替尼响应持续时间较长,但一定时间后大多数患者还是出现由于NTRK突变而产生的获得性耐药现象。目前观察到的突变主要是激酶溶剂前沿G595R(TRKA)和G623R(TRKC)以及DFG部分的G667C(TRKA)。拉罗替尼末端的吡咯环和苯环与突变后的TRKs产生较大的位阻效应,导致亲和力大大下降。基于以上结构特性,研究人员经过大量筛选,发现大环化合物LOXO-195可以保留其他作用力的同时有效降低位阻效应,从而大大提高亲和力。


  AACR年会报道了31例NTRK靶向药耐药患者接受LOXO-195治疗的疗效和安全性数据,其中20例患者来自LOXO-195的I期临床试验,11例患者来自同情用药计划。LOXO-195治疗"溶剂前沿突变"(SolventFront)的客观缓解率(ORR)达50%。而对不依赖于NTRK基因的旁路突变(bypass)则无效。最常见的治疗相关不良反应是头晕/共济失调(65%),恶心/呕吐(50%),贫血(30%),肌痛,腹痛,疲劳和淋巴细胞减少(均为20%)。


  在靶向药耐药后换另一种靶向药继续治疗,称为序贯靶向治疗,可以显著延长患者的生存期。LOXO-195的出现也使序贯NTRK靶向治疗成为可能。


  2.TPX-0005


  (Repotrectinib瑞波替尼)


  TPX-0005(Repotrectinib瑞波替尼)是TPTherapeutics公司研发的口服第四代ALK抑制剂,对ALK与NTRK等都有抑制作用。TPX-0005被设计为有效结合活性激酶构象,并避免各种临床耐药突变引起的空间干扰。紧凑而刚性的三维结构使Repotrectinib能够精确有效地深入激酶的ATP结合位点,并有可能规避空间干扰,从而导致对更大激酶抑制剂的抵抗,尤其是ALK激酶。


  研究显示,相比于一代的克唑替尼,敏感性更好,提示该药具备作为耐药后治疗的能力。


  TPX-0005可以有效针对肺癌三大靶点ALK/ROS1/NTRK,并且对肿瘤杀伤能力及临床数据整体优于现有的靶向药,潜力可期。


  声明:本资料中涉及的信息仅供参考,请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。


  本文版权归找药宝典所有


此文关键字:攻克广谱癌症靶点,NTRK战场又添新将!