近日，Relay Therapeutics公司宣布，其高特异性FGFR2口服抑制剂RLY-4008，在携带FGFR2变异的胆管癌和多种其他实体瘤患者中开展的1期临床试验获得积极中期数据。

　　FGFR2是一种受体酪氨酸激酶，在某些癌症中经常发生变异。然而，抑制FGFR2活性的小分子通常也会抑制FGFR1和其它FGFR家族成员的活性，这种脱靶效应在临床应用中带来很多毒副作用。Relay公司的专有技术平台通过对蛋白构象的动态平衡进行详细分析，开发出FGFR2特异性抑制剂RLY-4008。

　　临床前研究显示，RLY-4008在癌细胞系中表现出FGFR2依赖性的抗癌活性，在缩小肿瘤同时，对其他靶标(包括FGFR家族的其他蛋白)影响极小，具有良好的抗脱靶特性。此外，RLY-4008在细胞和体内临床前模型中，表现出对已知耐药突变的强力活性。

　　截至9月9日，该试验入组的49例患者中有48例存在原发性FGFR2变异。大多数患者为胆管癌患者，接受过包括泛FGFR抑制剂(FGFRi)在内的多种治疗，一些患者携带FGFR2耐药突变。

　　中期数据关键结果如下所示：

　　RLY-4008在未接受过FGFR抑制剂治疗的胆管癌患者中具有良好的活性，6名患者中3名患者获得部分缓解，肿瘤缩小56%至83%。

　　70%携带获得性耐药突变(n=10)的患者显示放射学肿瘤缩小，以及循环肿瘤DNA(ctDNA)的完全清除，表明RLY-4008有望治疗或预防获得性耐药。

　　在FGFR2融合阳性胆管癌以外观察到早期活性迹象，6例患者肿瘤缩小，其中3例达到确认的部分缓解。

　　在所有接受治疗的患者中，约80%的患者达到放射学肿瘤缩小。

　　RLY-4008在49例接受治疗的患者中通常耐受良好，未显示受到高磷血症(与抑制FGFR1活性相关)和腹泻(与抑制FGFR4活性相关)脱靶毒性的限制。大多数治疗后出现的不良事件为低级不良事件且可管理。无4级或5级不良事件。

　　参考资料：

　　[1] Relay Therapeutics Announces Interim Clinical Data that Support RLY-4008 as a Highly Selective FGFR2 Inhibitor. Retrieved October 8, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/10/08/2311038/0/en/Relay-Therapeutics-Announces-Interim-Clinical-Data-that-Support-RLY-4008-as-a-Highly-Selective-FGFR2-Inhibitor.html

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