肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)是基于患者自身的肿瘤浸润淋巴细胞的疗法，是肿瘤治疗中新兴的一种细胞免疫疗法。早在2019年5月，FDA就授予TIL疗法LN-145疗法突破性疗法认定，用于治疗化疗期间或之后进展的晚期宫颈癌患者，将TIL疗法推向大众的视野。近日，TIL联合K药治疗黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)和宫颈癌又取得了重大进展。

　　肿瘤治疗新利器——TIL

　　这些TIL在癌症发生时会迁移到肿瘤处并且对肿瘤发起攻击。通常患者体内的TIL数目不足以消灭肿瘤，而且肿瘤微环境会抑制TIL的功能。所以就需要通过人工的方式从患者体内获取肿瘤组织（血液）并且提取TIL，然后在体外刺激TIL的扩增，同时激活TIL的抗肿瘤能力。简单粗浅的说就是通过增加士兵的数量，从一个排变成一个师，再把士兵加强一下，从而去对抗肿瘤。

　　值得一提的是这种细胞疗法不需要对TIL进行基因工程改造。近年来基于TIL的细胞疗法LN-145和lifileucel（LN144）在在多个癌种中好消息不断。

　　LN144、K药强强联合，多癌种有效

　　2021年SITC年会上公布的研究结果表明，在构成C-145-04试验(NCT03108495)第3组的14名宫颈癌患者中，LN-144加帕博利珠单抗（K药）的总体缓解率(ORR)为57.1%（n=8；95%CI，28.9%-82.3%）；这包括1例完全缓解(CR)、6例部分缓解(PR)、1例未确认PR和5例稳定疾病(SD)。在中位随访7.6个月时，71.4%(n=5/7)的患者经历了持续的反应。

　　在IOV-COM-202试验的队列1A中，10名接受LN-144联合K药的黑色素瘤患者的ORR为60.0%（n=6；95%CI，26.2%-87.8%）；这包括3个CR、3个PR和3个SD。此外，66.7%（n=4/6）在中位随访时间为11.5个月时有持续的反应。

　　在IOV-COM-202试验的队列2A中，18名接受LN-144加派K药的HNSCC患者的ORR为38.9%（n=7；95%CI，17.3%-64.3%）；这包括1个CR、1个未确认的CR、4个PR、1个未确认的PR和7个SD的最佳响应。此外，50%(n=3/6)的患者在中位随访7.8个月时有持续的确认反应。

　　LN144/LN145疗效强悍

　　免疫耐药后仍有效

　　一项多中心、多队列二期临床试验OV-COM-202（NCT03645928），证明TIL疗法（LN-144、LN-145和LN-145-S1）单独或联合PD-1单抗用于治疗晚期实体瘤有效。

　　研究分为3个队列，队列1纳入血液肿瘤患者，队列2是头颈鳞癌患者，队列3的是NSCLC患者，采用TIL疗法单独或联合PD1免疫治疗。

　　患者的基线特征如下：

　　根据公布的3B队列的研究数据显示，有28例晚期NSCLC患者纳入研究，之前均接受过PD-1/PD-L1免疫治疗，其中24例患者接受过二线以上系统治疗。

　　1例完全缓解（CR)，5例部分缓解(PR)，12例疾病稳定(SD)，客观有效率(ORR)21.4%（其中CR3.6%，PR17.9%），疾病控制率(DCR)64.3%。随访时间8.2月，中位缓解持续时间(DoR)仍未成熟。完全缓解的1例患者（PD-L1表达阴性）有效持续时间超过了20.7月。

　　对于转移性非小细胞肺癌患者，经过标准一线治疗（包含铂双重化疗和ICI或TKI）后，治疗进展或复发后的选择有限，TIL疗法为这类患者提供了一个有效的选择。本研究TIL疗法在肿瘤治疗中展现了很好的疗效，且安全性良好。

　　治疗晚期宫颈癌DCR为89%

　　FDA授予其突破性疗法

　　2019年5月，FDA授予LN-145的突破性疗法，是基于ASCO会议上报道的一项II期C-145-04研究，该研究是一项正在进行的，开放标签，多中心的临床试验，用来评估LN-145TIL治疗晚期宫颈癌患者的安全性和有效性。截至2019年2月4日，该研究纳入了27例宫颈癌患者，这些患者至少接受过一次化疗治疗，平均之前接受过2.6种治疗。这些患者接受了第2代的LN-145输注，输注的平均TIL细胞为28x109。患者在输注前接受一周的环磷酰胺，氟达拉滨进行预处理，清除淋巴细胞，然后接种最多6剂IL-2（600,000IU/kg）。主要终点是客观反应率ORR;次要终点包括反应持续时间（DOR），疾病控制率（DCR）和LN-145安全性。

　　经过3.5个月的中位随访，发现ORR为44%，疾病控制率DCR为89%。1例患者达到完全缓解，9例达到部分缓解，2例达到未确认的部分缓解（（1CR，9PR，2uPR））。不良事件可耐受，主要就是淋巴细胞清除和IL-2方案带来的副作用一致。

　　我们知道对于复发，转移或持续性宫颈癌患者，大多数患者年轻，存活率很低。用于化疗和最近批准的免疫疗法的二线治疗的ORR为4％至14％。所以临床上急需新的疗法治疗晚期宫颈癌患者。LN-145治疗宫颈癌达到44%的有效率确实给临床治疗带来冲击，我们也期待其III期结果，希望早日获批，让更大的宫颈癌患者获益。

　　2011-2020年间进行了79项TIL治疗试验，包括22种TIL产品。伴随着Iovance2018年TIL产品LN144和LN145的两个II期试验的成功。目前，54%(43/79)的试验是继续进行的，17%(13/79)已经完成。黑色素瘤仍然是大多数临床试验的首要肿瘤类型，其次是非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌和头颈癌。迄今为止，TIL疗法已在转移性黑色素瘤和晚期宫颈癌中显示出令人印象深刻的临床益处，即使在接受检查点抑制剂治疗的患者中也是如此。在非小细胞肺癌、结直肠癌(CRC)和乳腺癌中也证明了初步疗效。

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