免疫治疗作为近年来新兴的抗癌手段，其疗效已经在多个癌种中得到证实。但是，免疫疗法依旧是放在最后才会使用的治疗方式。中国国内大多数临床试验招募的患者也是手术、放化疗、靶向药等治疗无效后才会选择使用免疫治疗。但随着对患者的随访时间越来越长，数据越来越多，这种观点发生了转变。在有条件的情况下，免疫疗法不应该留到最后，早用更好！而随着这一认知的发展，免疫治疗时间开始前移，逐渐应用于中期甚至早期肿瘤患者。

　　对于早期肝细胞癌而言，手术切除是标准治疗。但多达70%患者在术后仍会复发，并且尚无围手术期干预治疗显示出生存益处。新辅助免疫治疗在多种肿瘤类型中诱导了病理反应，并可能降低肝细胞癌术后复发的风险。近日，《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》发表了一项西米普利单抗（Cemiplimab）新辅助治疗可切除肝癌的II期临床研究结果，显示西米普利单抗是新辅助治疗可切除肝癌的有效的药物。

　　Cemiplimab是一款针对PD-1靶点的单克隆抗体药物。通过特异性地于PD-1结合，西米普利单抗能够“破除”癌细胞对于T细胞的抑制，并增强人体免疫系统对于癌细胞的杀伤能力，达到抗癌的效果。

　　这是一项单臂，开放标签，II期临床试验，可切除的肝细胞癌(Ib、II和IIIb期)患者被纳入研究，接受新辅助Cemiplimab350mg静脉注射，每3周一次，持续2个周期，随后手术切除。手术切除后，患者额外接受cemiplimab350mg静脉注射辅助治疗，每3周一次，持续8个周期。研究的主要终点为病理检查中明显的肿瘤坏死（定义为切除肿瘤坏死>70%）。次要终点包括手术延迟、总体有反应的患者比例、CD8+T细胞密度变化和不良事件。

　　研究共纳入21例患者。所有患者均接受Cemiplimab新辅助治疗，20例患者成功手术切除。在20例切除肿瘤的患者中，有4例(20%)出现明显的肿瘤坏死，其中包括3名（15%）患者在组织病理学上出现完全肿瘤坏死（100%）。接受手术切除的20名患者中有7名（35%）出现50%及以上的肿瘤坏死，而其余13名患者出现30%及以下的坏死。

　　安全性方面，20例(95%)患者在新辅助治疗期间出现任何级别的治疗紧急不良事件。最常见的包括天冬氨酸转氨酶升高(4例)，血肌酸磷酸激酶升高(3例)，便秘(3例)和疲劳(3例)。7例患者出现3级不良事件，包括血肌酸磷酸激酶升高(2例)和低白蛋白血症(1例)。未观察到4级或5级事件。

　　据研究人员所知，本报告是迄今为止报道的肝细胞癌中规模最大的抗PD-1单药新辅助治疗临床试验。在这个队列中观察到的cemiplimab的病理反应支持了更大规模试验的设计，以确定最佳治疗时间，并确定术前PD-1阻断对肝细胞癌患者的临床益处。

　　其实，这也不是免疫新辅助治疗在肝癌领域的首次尝试。在此之前，已有研究数据显示出了免疫新辅助治疗不错的临床疗效。在一个正在进行的Ib/II期试验中，符合手术切除条件的HCC患者(pts)被纳入。在新辅助部分研究中，A组患者单次给予特瑞普利单抗480mgiv,B组患者同时给予特瑞普利单抗480mgiv+仑伐替尼12或8mg每日口服(根据体重)。所有患者在第21-28天接受预定的手术。术后4周病理分析及MRI证实R0切片的患者可参与辅助部分研究。

　　结果显示，16例患者(8例在A组，8例在B组)按照计划进行了切除，1例切除标本未见明显肿瘤，在其他15名患者中未观察到病理完全缓解(pCR)。3例患者(20%)获得了主要的病理反应(MPR，残留肿瘤<50%)，其中2例在A组，1例在B组。这说明，PD-1抑制剂特瑞普利单抗无论是单药或是与仑伐替尼联合作为可切除HCC的术前新辅助治疗都是有希望的，具有抗肿瘤活性且未出现新的不良反应。

　　新辅助治疗旨在缩小原发病灶、降低临床分期，增加根治性手术机会和保留器官、组织功能；控制和消灭临床或亚临床的微小转移灶，减少术后复发转移；使手术时肿瘤细胞增殖能力处于最低状态，减少术中癌细胞医源性播散等。从上述研究结果可以看出，通过促进系统清除微生物残留疾病的辅助免疫治疗似乎对减少早期复发有效，同时具有预防作用，降低新生肿瘤的发生率。也期待未来能有更多的免疫新辅助方案取得优异的成果，造福更多肝癌患者。

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