KRAS曾经被认为是“不可成药”的癌症靶点，然而在去年，安进(Amgen)公司开发的KRAS G12C抑制剂Lumakras(sotorasib)获得FDA加速批准，治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌(NSCLC)患者，成为打破KRAS“不可成药”性方面的重要里程碑。在AACR年会上，多家公司公布了靶向KRAS通路的在研疗法的最新结果。

　　诺华(Novartis)公司的JDQ443是一款KRAS G12C共价抑制剂，能够不可逆地将KRAS G12C锁定在失活状态。AACR年会上，研究人员公布了1/2期临床试验的初步结果。患者接受了4种不同剂量的JDQ443的治疗。试验发现了2期临床试验推荐剂量。在接受推荐剂量治疗的患者中，ORR为57%(4/7)。诺华公司即将展开3期临床试验，评估其治疗携带KRAS G12C的非小细胞肺癌患者的效果。

　　今日，JDQ443的发现和临床前优化研究也在Cancer Discovery杂志上发表。研究指出，JDQ443具有独特的结构，通过与KRAS G12C的“switch II口袋”结合，抑制KRAS G12C的活性。 此外，在临床前动物模型中，JDQ443与SHP2抑制剂TNO155联用显示出协同效应，可以在更低的剂量达到更好的效果。目前，诺华正在临床试验中检验JDQ443与TNO155联用，或者JDQ443与百济神州开发的抗PD-1抗体tislelizumab联用的效果。

　　安进公司公布了sotorasib治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞患者的两年长期疗效结果。数据分析显示，在174名接受过多种疗法治疗的患者中，sotorasib达到40.7%的客观缓解率和83.7%的疾病控制率。中位缓解持续时间为12.3个月。5名患者获得完全缓解，65名患者获得部分缓解。中位无进展生存期为6.3个月，中位总生存期为12.5个月，32.5%的患者在两年后仍然存活。

　　Mirati Therapeutics公司首次公布了其SOS1抑制剂MRTX0902的化学结构。SOS1蛋白促进将处于失活状态的KRAS蛋白转变为激活状态。通过抑制SOS1，MRTX0902可以让KRAS更长时间处于失活状态。Mirati公司的KRAS G12C抑制剂adagrasib与处于失活状态的KRAS G12C突变体结合，将MRTX0902与adagrasib联用，可能让更多KRAS G12C突变体与adagrasib结合，提高adagrasib的疗效。同时，MRTX0902也可以成为靶向其它KRAS突变驱动癌症的间接手段。

　　在临床前实验中，MRTX0902与adagrasib联用，在KRAS G12C小鼠模型中导致肿瘤体积显著缩小。目前这款在研疗法处于支持IND申请的临床前研究阶段，预计今年下半年递交IND申请。

　　中国的益方生物公司也公布了其KRAS G12C抑制剂D-1553的临床试验数据。在一项针对携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的1期临床研究中，D-1553在22例患者中耐受性良好，没有观察到剂量限制性毒性。在21例可评估疗效的患者中，观察到19.0%的确认客观缓解率，疾病控制率为85.7%。另一项由上海胸科医院陆舜教授为主要研究者，针对携带KRAS G12C突变的NSCLC患者的研究包括了59例患者，其中52例为可评估疗效的患者，客观缓解率达到40.4%，疾病控制率达到90.4%。

　　我们期待这些靶向KRAS通路的创新疗法研发顺利，为患者带来更多、更有效的KRAS靶向疗法。

　　参考资料：

　　[1] LUMAKRAS? (SOTORASIB) CODEBREAK 100 STUDY SHOWS TWO-YEAR OVERALL SURVIVAL OF 32.5% IN PATIENTS WITH KRAS G12C-MUTATED ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER. Retrieved April 11, 2022, from https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2022/04/lumakras-sotorasib-codebreak-100-study-shows-twoyear-overall-survival-of-325-in-patients-with-kras-g12cmutated-advanced-nonsmall-cell-lung-cancer

　　[2] Design and Discovery of MRTX0902, a potent selective and orally bioavailable SOS1 inhibitor. Retrieved April 11, 2022, from https://www.mirati.com/presentation-publication/design-and-discovery-of-mrtx0902-a-potent-selective-and-orally-bioavailable-sos1-inhibitor/

　　[3] AACR: Novartis hops on KRAS craze with early data, seeking to improve on undruggable target. Retrieved April 11, 2022, from https://www.fiercebiotech.com/biotech/aacr-novartis-joins-kras-bandwagon-early-data-seeking-improve-undruggable-target

　　[4] Weiss et al., (2022). Discovery, Preclinical Characterization, and Early Clinical Activity of JDQ443, a Structurally Novel, Potent and Selective, Covalent Oral Inhibitor of KRASG12C. Cancer Discovery, https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0158

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