新洞察!靶向ELFN1-AS1和EZH2的治疗药物在细胞存活和奥沙利铂耐药方面的潜力
结直肠癌(CRC)是全球第三大常见癌症,也是第二大癌症相关死亡原因。根据一项估计,2020年有190万例结直肠癌病例,超过93.5万人死亡。大多数早期结直肠癌患者可以通过手术治愈,但晚期结直肠癌患者确诊时预后较差。
目前,奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙(即FOLFOX方案)被广泛用作晚期结直肠癌的一线化疗方案。然而,由于缺乏有效的预测标记物来确定哪些患者将从此类治疗中受益,因此这种反应并不令人满意。
尽管在过去的几十年里已经取得了显著的进展,但结直肠癌对奥沙利铂耐药的分子机制仍然知之甚少。因此,寻找有效的诊断和治疗结直肠癌的生物标志物和靶点迫在眉睫。
近日,中南大学的研究者在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“Downregulation of MEIS1 mediated by ELFN1-AS1/EZH2/DNMT3a axis promotes tumorigenesis and oxaliplatin resistance in colorectal cancer”的文章,这项研究强调了以ELFN1-AS1和EZH2为靶点的药物在细胞存活和奥沙利铂耐药方面的潜力,这是基于它们对Meis1表达的控制,值得进一步验证作为一种前瞻性的治疗策略。
奥沙利铂广泛用于结直肠癌(CRC)的一线治疗,但估计有50%的患者最终会因为获得性耐药性而停止治疗。这项研究表明,在结直肠癌中检测到Meis1的表达减弱,并损害了结直肠癌患者的生存。
Meis1通过阻止DNA损伤修复而损害小鼠的CRC细胞存活率和肿瘤生长,并增强了CRC细胞对奥沙利铂的敏感性。从机制上讲,Meis1抑制后的奥沙利铂耐药性严重依赖于FEN1表达的增强。
随后,研究者证实了EZH2-DNMT3a被lncRNA ELFN1-AS1辅助定位Meis1的启动子,从表观遗传上抑制了Meis1的转录。在此基础上,针对Meis1在奥沙利铂耐药中的作用进行了治疗,该结果表明,奥沙利铂与ELFN1AS1 ASO或EZH2抑制剂GSK126联合使用可以显著抑制肿瘤生长并逆转奥沙利铂耐药性。
综上所述,这项研究阐述了结直肠癌中MEIS1降低的潜在机制及其在奥沙利铂耐药中的作用。Meis1抑制后的奥沙利铂耐药性严重依赖于增强FEN1的表达。MEIS1的表达受损是由EZH_2DNMT3a辅助lncRNA ELFN1-AS1介导的,位于MEIS1的启动子上,从表观遗传上抑制了MEIS1的转录。
Meis1可提高小鼠结直肠癌细胞的活力和肿瘤生长,并通过阻止DNA损伤修复来增强奥沙利铂对结直肠癌细胞退行性变的敏感性。这项研究强调了以ELFN1-AS1或EZH2为靶点的药物在细胞存活和奥沙利铂耐药方面的潜力,这是基于它们对Meis1表达的控制,值得进一步验证作为一种前瞻性的治疗策略。(生物谷 Bioon.com)
参考文献
Yimin Li et al. Downregulation of MEIS1 mediated by ELFN1-AS1/EZH2/DNMT3a axis promotes tumorigenesis and oxaliplatin resistance in colorectal cancer. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 30;7(1):87. doi: 10.1038/s41392-022-00902-6.
文章摘自网络,侵删
同类文章排行
- 30岁戒烟成功,因肺癌死亡的概率不到2%:有5种症状的人,快戒烟
- 国家癌症中心首次公布各省癌症高发地图
- 乳腺癌的治疗模式与发展
- 跨国药企牵手本土医药融合加速,礼来本土化创新之路行深致远
- 肿瘤患者如何降低感染风险?
- 肺癌放疗进展盘点
- PE-cfDNA检测EGFR敏感突变适用于临床实践
- 食管癌全程优化管理迎接免疫2.0时代!
- PSMA PET成像让前列腺癌无处遁形
- KEYNOTE-394:让最大限度延长中晚期肝癌的OS成为可能