本次ASCO-GU大会上尿路上皮癌领域多项重磅研究结果公布。

　　2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤年会（ASCO-GU）于美国东部时间2022年2月17日-2月19日召开，ASCO-GU是泌尿肿瘤领域的年度盛会之一，本次大会上尿路上皮癌领域多项重磅研究结果公布。

　　1.戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗用于含铂化疗后、未经免疫检查点抑制剂治疗mUC二线治疗的中期分析结果和安全性（队列3）。

　　戈沙妥珠单抗（SG）是一种ADC，由抗滋养层细胞表面抗原-2（Trop-2）抗体与SN-38（拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢产物）通过连接子连接而成。

　　II期TROPHY-U-01研究显示，SG单药治疗在mUC患者中表现出较好的抗肿瘤活性和可控的安全性，SG在含铂化疗和免疫检查点抑制剂进展后患者中的客观缓解率（ORR）为27%，中位总生存期（OS）为11个月。本次大会主要公布队列3的相关结果及安全性数据。

　　方法：

　　符合条件患者具有可测量病灶，ECOGPS为0-1，肌酐清除率≥30mL/min。在安全性导入期（10例患者）确定2期研究推荐剂量（RP2D），并额外纳入患者在simonII阶段接受RP2D剂量治疗。主要终点为独立盲法中心评估的ORR；关键次要终点为研究者评估的ORR、临床获益率（CBR；完全缓解[CR]+部分缓解[PR]+疾病稳定[SD]）、无进展生存期（PFS）和安全性结果。

　　结果：

　　数据截止时，41例患者接受至少1剂RP2D（10mg/kg）戈沙妥珠单抗治疗，中位年龄为67岁，男性占83%，ECOGPS1分患者占61%，具有1个以上Bellmunt风险因素占76%，中位既往抗肿瘤方案数为1。中位随访5.8个月时，63%患者出现肿瘤缩小，研究者评估的ORR为34%（95%CI，20.1–50.6），其中，1例患者达到CR，13例患者达到PR，CBR为61%，6个月PFS率为47%。中位至缓解时间为2.0个月，中位缓解持续时间（DOR）未达到，中位OS未达到，中位PFS为5.5个月。

　　最常见治疗期间出现的不良事件（TEAE）为腹泻（76%）、恶心（59%）、贫血（56%）、中性粒细胞减少（44%）和乏力（41%）。59%患者发生与治疗相关3级或以上不良事件。任何原因引起的3级或以上TEAE包括腹泻（24%）、贫血（20%）、发热性中性粒细胞减少（10%）、疲劳（7%）和虚弱（5%）。2例患者因治疗相关AE而停止治疗。无治疗相关死亡事件发生。

　　结论：

　　戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗在未经免疫治疗、含铂治疗进展后的mUC患者中显示出令人鼓舞的ORR和CBR，且联合方案安全性可控。研究数据支持进一步该联合方案可用于mUC患者。

　　2.TITAN-TCC队列2的结果，既往铂类化疗（2线/3线）进展后mUC患者序贯使用nivo1/ipi3加强剂量的结果。

　　背景：

　　纳武利尤单抗已获批用于铂类化疗后进展mUC患者的二线治疗。最近的研究表明，双免疫检查点抑制剂尤其是较高的伊匹木单抗剂量时（纳武利尤单抗1mg/kg+伊匹木单抗3mg/kg）（nivo1/ipi3）可改善mUC患者生存。

　　TITAN-TCC研究评估了4剂量纳武利尤单抗nivo（8周）治疗后，在无应答者中序贯纳武利尤单抗+伊匹木单抗的疗效。本此大会上，研究者公布了队列2的结果。

　　方法：

　　2019年4月至2021年2月期间，经组织学证实的83例mUC患者（TITAN-TCC队列2）开始接受纳武利尤单抗（240mgQ2W）诱导治疗。在第8周时给予第4剂，肿瘤评估后无应答者（i）（包括SD/疾病进展[PD]）接受nivo1/ipi3；而应答者（ii）（完全缓解[CR]/部分缓解[PR]）继续进行纳武利尤单抗维持治疗，但若以后发生PD可以接受nivo1/ipi3。主要终点为由研究者评估的ORR。次要终点包括第8周纳武利尤单抗单药治疗的活性、PFS、OS和安全性。

　　结果：

　　中位随访时间为5.6个月。在所有患者中，78例（94%）患者为二线治疗。中位年龄为68岁，57例患者（69%）为男性。第1次评估（第8周）时，纳武利尤单抗单药的ORR为20%。分别有44例和6例在第8周和后期PD后接受nivo1/ipi3加强剂量治疗。33%（27/83）的患者达到纳武利尤单抗诱导±nivo1/ipi3治疗后的客观缓解（明显性>20%，P<0.01）。

　　疗效分析：

　　与PD-L1阴性（24%）相比，肿瘤细胞PD-L1≥1%的患者的ORR在数值上更高（46%）。在纳武利尤单抗诱导后初始SD的患者中，序贯nivo1/ipi3治疗后，ORR为31%(4/13)。PD患者序贯nivo1/ipi3治疗后，ORR为19%。

　　二次疗效分析：

　　中位PFS为1.9个月，中位OS为7.6个月。无新的安全性事件出现。

　　结论：

　　在既往含铂化疗后的患者中，与既往报道的纳武利尤单抗二线治疗时相比，纳武利尤单抗诱导治疗+nivo1/ipi3增强剂量治疗明显提高了ORR，PD-L1阳性肿瘤患者似乎获益最多。该研究为高剂量伊匹木单抗（3mg/kg）在mUC患者中的潜在作用提供了研究证据。

　　3.阿维鲁单抗在不适合顺铂治疗PD-L1阳性转移性或局部晚期尿路上皮癌患者的疗效。

　　背景：

　　含顺铂化疗是晚期UC患者最常被推荐的治疗方案，但约一半患者可能不是适合含铂治疗，而且这部分患者的预后较差。基于JavelinBladder100研究，阿维鲁单抗已获FDA批准用于含铂化疗后晚期尿路上皮癌的一线维持治疗，一线阿维鲁单抗维持治疗可明显改善患者OS。

　　方法：

　　ARIES是一项单臂、多地区、开放标签II期试验。纳入晚期UC患者，且不适合顺铂治疗（至少以下条件之一：ECOG-PS=2，CrCl<60mL/min，≥2级周围神经病变/听力损失，新辅助或辅助化疗结束后6个月内进展）的患者;PD-L1≥5%(由SP263评估)晚期UC既往未接受过化疗。入组患者接受阿维鲁单抗治疗（10mg/KgIVQ2W），直至疾病进展，或出现不可接受的毒性或退出研究。主要终点是1年OS率。关键的次要终点是中位OS、PFS、ORR和安全性。

　　结果：

　　研究共筛选了198例符合条件的不适合顺铂治疗的患者，均接受PD-L1检测。最终纳入71例患者中，中位年龄为75岁，35例(49.3%)患者有内脏疾病，22例(31.0%)患者ECOGPS评分为2；50例(70.4%)患者CrCl<60mL/min和9例(12.7%)患者新辅助/辅助治疗结束后6个月内发生进展。数据截止日期为2021年10月7日，中位随访时间为9.0个月，13例患者仍在接受治疗。中位OS为10.0个月（95%CI，5.7-14.3），1年OS率为44.9%。

　　在71例患者中，56例患者CPS≥10%，11例患者CPS＜10%，4例患者不可评估。CPS≥10%和CPS＜10%患者的中位OS分别为13个月和7个月（P=0.09）。

　　所有患者的ORR为22.5%，其中1.4%（n=1）患者达到完全缓解率；21.1%(n=15)患者达到部分缓解，临床获益率为43.6%（n=31）。中位PFS为2.0个月（95%CI，1.4-2.6）。3级不良事件发生率为7.0%(5例)，无治疗相关死亡事件发生。

　　结论：

　　一线阿维鲁单抗在不适合顺铂化疗晚期UC患者中显示较好的抗肿瘤活性，ORR为22.5%，疾病控制率达43.6%。阿维鲁单抗在不适合顺铂治疗的PD-L1阳性aUC以及基线特征较差患者中显示出较好的抗肿瘤活性和安全性。但是，研究并未达到预设的研究终点。

　　4.QUILT3.032：一项开放标签、多中心3期研究的结果公布

　　N-803是一种高亲和力IL-15免疫刺激融合蛋白，可促进NK细胞和CD8+T细胞的增殖和活化，但不激活Treg细胞。Ib期试验显示，膀胱内灌注N-803+卡介苗（BCG）可使所有BCG初治NMIBC患者达到完全缓解，且24个月无复发。

　　QUILT3.032研究，旨在探索膀胱内灌注BCG+N-803在BCG无反应高级别NMIBC原位癌（CIS）队列和乳头状病灶队列的疗效。

　　本次ASCO-GU大会上公布了完全入组CIS队列(n=81)和乳头状病灶队列B(n=73)的中期分析结果，以及N-803+BCG的整体疗效和安全性。

　　所有入组患者均接受N-803+BCG治疗。乳头状病灶队列和CIS队列的主要终点分别为12个月无病生存率和完全缓解（CR）率。次要终点是缓解持续时间和膀胱保留率。

　　队列A(CIS)疗效：A队列纳入81例患者，中位随访时间为20.9个月。CR率为72%（95%CI：60.5%，81.1%），3个月应答者的中位持续时间为24.1个月，维持CR超过18个月以上的患者占比60%。12月膀胱保留（无膀胱切除）率为89%(95%CI:80.1%,94.6%)，24个月肿瘤特异性生存率为100%。

　　队列B（乳头状病灶）疗效：迄今为止，已纳入73例患者，中位随访时间为17.3个月。研究达到主要终点，12个月和18个月无病生存率为分别为57%（95%CI：43.7%、68.5%）和53%（95%CI：38.8%、64.8%）。12个月膀胱保留率为95%(95%CI:84.7%,98.3%)，24个月肿瘤特异性生存率为98%。

　　综合疗效：

　　在BCG无反应NMIBC联合组（n=154）中，中位随访时间为19.3个月，12个月膀胱保留率为92%（95%CI：85.5%，95.3%），24个月OS率为94%(95%CI:86.9%,97.1%)，肿瘤特异性总生存率为99.5%。

　　安全性：

　　无治疗相关严重不良事件（SAE）和免疫相关SAE发生，3级以上不良事件发生率为3%，截至2021年9月数据分析时，无治疗相关死亡事件发生。

　　结论：

　　N-803+BCG安全且耐受性良好，治疗相关或免疫相关严重不良事件发生率为0%。CIS队列和乳头状病灶队列均达到主要终点，CR率为72%（CIS队列），12个月无病生存率为57%（乳头状病灶队列）。在两个队列中均观察到了患者的持久缓解，明显避免了患者进行膀胱切除术，膀胱保留率为92%，24个月肿瘤特异性生存率为99.5%。研究显示，该联合疗法具有较强的疗效、良好的安全性以及良好的给药方式；研究提示，与现有疗法相比，N-803可作为BCG无反应NMIBC患者（CIS、乳头状病灶）的新选择。

　　5.LEAP-011：帕博利珠单抗±仑伐替尼（lenva）用于晚期尿路上皮癌一线治疗的随机、双盲、3期研究

　　帕博利珠单抗单药治疗是不适合顺铂的晚期UC患者的治疗选择之一，KEYNOTE-146（Ⅰb/Ⅱ期）研究已初步证实了帕博利珠单抗与仑伐替尼联合治疗的抗肿瘤活性和可接受的安全性。本次大会公布的LEAP-011研究是一项随机、双盲、全球多中心3期研究。

　　入组患者为不适合顺铂治疗且PD-L1阳性（综合阳性评分[CPS]≥10），或不适合任何含铂治疗（无论PD-L1表达如何）患者，随机分组接受帕博利珠单抗（最多35周期）+仑伐替尼或帕博利珠单抗（最多35周期）+安慰剂治疗。主要终点：独立盲法中心评估的OS和PFS。关键次要终点：ORR、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、安全性及耐受性。

　　截至2021年7月26日，研究共纳入441例患者。帕博利珠单抗+仑伐替尼组和帕博利珠单抗+安慰剂组分别为218例和223例，中位治疗持续时间为3.8个月和3.4个月。两组中位PFS分别为4.2个月和4.0个月[HR0.9（0.72-1.14）]，中位OS分别为11.2个月和13.8个月[HR1.14（0.87-1.48）]，均未达到统计学差异；ORR分别为31.2%和26.5%。

　　安全性：

　　联合治疗组与对照组的治疗相关不良反应（TRAE）发生率分别为86.9%和67.1%；3~5级TRAE发生率分别为50.0%和27.9%；两组分别有6例(2.8%)和1例(0.5%)死于TRAE。联合治疗组发生率≥10%的TRAE包括蛋白尿、甲状腺功能减退、高血压、腹泻、食欲下降等。

　　基于上述结果，研究者认为帕博利珠单抗联合仑伐替尼方案不是晚期顺铂不耐受UC患者的最佳获益/风险比的方案。帕博利珠单抗单药仍可作为铂类不耐受的晚期UC患者的一线标准治疗方案。

　　6.ATLANTIS研究最终分析（卢卡帕利组）：mUC化疗后PARP抑制剂维持治疗的Ⅱ期、随机、双盲试验

　　ATLANTIS研究是一项多重对照的Ⅱ期研究，将生物标志物阳性、在含铂治疗后达到SD/PR/CR的mUC患者10周内按1:1随机分配接受卢卡帕利维持治疗或安慰剂治疗，直至疾病进展。这些生物标志物包括≥10%基因组杂合性丢失（%LOH）和/或DRD相关基因（ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L）和/或BRCA1/BRCA2胚系突变。主要终点是PFS。

　　截至2021年11月17日，共筛查出74例生物标志物呈阳性的患者。卢卡帕利组中位PFS为35.3周，安慰剂组为15.1周（HR=0.53，p=0.07）。中位OS分别为未达到和72.3周（HR=1.22,p=0.35）。最常见的TRAE包括疲劳（63.2%vs30.0%）、恶心（36.9%vs5.0%）和皮疹（21.1%vs0%）。

　　7.尼拉帕利+最佳支持治疗(BSC)对比单纯BSC作为晚期UC一线铂类化疗后维持治疗的II期、随机研究

　　2019年8月至2021年3月，将58例接受4~6周期含铂化疗未进展的患者，按照2：1随机分配至尼拉帕利+BSC组（39例）或单纯BSC组（19例），中位年龄69岁。尼拉帕利+BSC组与单纯BSC组的中位PFS分别为2.1个月和2.4个月（HR=0.87;p=0.68）；两组中位PFS均为2.0个月。基于此，尼拉帕利维持治疗的加入并未提高患者的生存。

　　≥3级TRAE在两组的发生率分别为65.8%和15.8%。尼拉帕利最常见的AE是贫血（50.0%）、血小板减少（36.8%）、中性粒细胞减少（21.1%）、疲劳（31.6%）、便秘（31.6%），粘膜炎（13.2%），恶心（13.2%）。

　　8.四川大学华西医院数据：新辅助化疗联合免疫治疗或单纯化疗指导MIBC保膀胱的真实世界研究

　　保膀胱联合疗法可作为根治性膀胱切除术的替代方案，逐渐成为研究热点。四川大学华西医院的一项真实世界研究纳入cT2-4bN0-3M0-1a患者，根据患者意愿给予化疗（吉西他滨和顺铂/卡铂）加免疫治疗或给予单纯化疗。主要终点是完全缓解率（CR、T0/Ta/Tis），次要终点是疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、膀胱完整无病生存期（BI-DFS）和安全性。

　　研究共纳入41例患者，其中联合组25例，化疗组16例。中位随访时间为15.3±4.4个月。可评估疗效人群34例，联合组CR率为50.0%，单纯化疗组为0。两组DCR分别为95.5%和66.7%（p=0.003）；1年PFS率分别为95.5%和62.5%（p=0.010）；1年BI-DFS分别为66.1%和27.5%（p=0.159）。联合组12例患者接受放疗，6例患者新辅助治疗后行根治性膀胱切除术。化疗组2例接受放疗，3例接受根治性膀胱切除术。所用的保膀胱联合疗法具有良好的耐受性和可接受、可控的毒性。3~4级血液系统不良事件分别为15.9%和6.4%（p=0.021）。

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