在刚刚结束的ASCO大会上，更新最多、数据最亮眼的非抗体偶联药物（ADC）莫属。

　　阿斯利康的王牌产品DS-8201公布了在HER2低表达患者的III期临床DESTINY-Breast04研究结果，突破HER2界限，PFS和OS双双改善；

　　荣昌生物维迪西妥单抗在尿路上皮癌适应症上不论是在联合PD-1方面，还是在单药治疗方面，都展示出优异疗效；

　　第一三共HER3靶向ADC早期临床结果积极；

　　云顶新耀TROP-2ADCsacituzumabgovitecan（SG）也将持续迈进。

　　1、DS8201突破界限

　　实现PFS/OS双改善

　　DSETINY-Breast04是一项随机、多中心、开放标签、活性对照III期研究，探索相比对照组（研究者选择化疗方案），DS-8201用于经内分泌治疗进展且HER-2低表达（IHC1＋或IHC2＋ISH-）不可切或转移性乳腺癌的疗效和安全性，主要终点为BICR评估的PFS（HR+人群），次要终点为OS（HR＋人群或全部人群）、研究者评估的PFS、ORR和DoR。

　　数据截至2022.01.11，HR阳性人群中，相比对照组，DS-8201组mPFS数值上翻倍为10.1m（vs5.4m）,降低49%死亡或进展风险（HR=0.51，95%CI,0.4-0.64；p＜0.001）；各亚组获益与整体人群一致；DS-8201组，IHC1＋和IHC2＋mPFS分别为10.3个月和10.1个月；经CDK4/6抑制剂或未经CDK4/6抑制剂人群mPFS分别为10个月和11.7个月。相比对照组，DS-8201组mOS提高6.4个月（23.9vs17.5），降低36%死亡风险（p=0.003）。DS-8201组ORR翻三倍（52.6%vs16.3%）。

　　安全性与既往研究一致，组间大体相似。DS-8201组和对照组≥3级AE发生率分别为52.6%和67.4%；DS-8201组，药物相关性肺病或肺炎发生率为12.1%，大部分为轻度的（1级3.5%，2级6.5%，3级1.3%，5级0.8%），0.8%发生5级AE。

　　2、维迪西妥单抗治疗尿路上皮癌

　　PFS达9.2个月！

　　RC48-C014是一项Ib/II期研究者发起的临床研究(IIT)，用于评估RC48-ADC(DV)联合toripalimab在la/mUC中的安全性和疗效。

　　截至2022年4月22日，本研究的RP2D为RC48-ADC2mg/kg+JS0013mg/kg，剂量递增期入组6例患者，剂量扩展期入组35例患者。截至2022年4月22日，39例至少有两次肿瘤评估的患者中，cORR为71.8%(95%CI:55.1,85)，包括3例CR(7.7%)，25例PR(64.1%);DCR为92.3%(95%CI:79.1,98.4)。一线cORR为73.9%,六个亚组HER2IHC(2+/3+)PD-L1(+)，HER2IHC(2+/3+)PD-L1(-)，HER2IHC(1+)PD-L1(+)，HER2IHC(1+)PD-L1(-)，HER2IHC(0)PD-L1(+),HER2IHC(0)PD-L1(-)的cORR分别为85.7%,86.7%,50%,60%,0%和50%。总体mPFS为9.2个月，mOS未达到。

　　3、patritumabderuxtecan

　　一种HER3导向的抗体药物偶联物(ADC)

　　HER3-dxd（Patritumabderuxtecan）是一种新型的ADC，由人抗HER3IgG1单克隆抗体通过一种稳定的四肽基可裂解连接物共价结合到拓扑异构酶I抑制剂组成。

　　J101（NCT02980341，JapicCTI-163401）是一项在研的1～2期临床研究，旨在评估HER3-dxd在转移性乳腺癌患者中的安全性和有效性。

　　该多中心、开放标签、1～2期临床研究，是首次对表达HER3的转移性乳腺癌患者进行的HER3-DXd（U31402）体内研究（N=182）。基于不同乳腺癌亚型评价疗效。入组人群中，HR阳性HER2阴性113人、三阴性乳腺癌53人、HER2阳性14人。根据剂量限制毒性（DLT）数据，并采用改进的连续再评估方法，将HER3-dxd进行了剂量递增（3.2～8.0mg/kg，每3周）及剂量探索（n=66）。随后在不同分子亚型中进行了剂量扩展研究：HER3高表达HR阳性HER2阴性人群为（6.4mg/kg，31例或4.8mg/kg，33例），HER3高表达三阴性乳腺癌为（6.4mg/kg，31例）；而HER3低表达HR阳性HER2阴性人群为（6.4mg/kg，21例）。HER3高表达定义为≥75%的膜阳性，低表达定义为25%～75%的膜阳性。主要研究目标是评估HER3-dxd的安全性和有效性；次要目标包括确定疗效和HER3表达之间的关系。

　　在数据截止时（2021年8月16日），共入组182例患者。中位年龄为57岁（范围为30～83岁）；ECOG体力状态评分分别为0（132例，72.5%）和1（50例，27.5%）；中位治疗线数为5（范围1～13）。入组人群中不同亚型（HR阳性HER2阴性、三阴性乳腺癌及HER2阳性）肺及肝转移占比分别为90.3%、64.2%和85.7%。

　　中位随访时间为31.9个月（范围为15～56个月）；中位治疗时间为5.9个月（范围为0.7～30.6个月）。停止治疗患者178人，其中因疾病进展133人（73.1%），不良反应15人（8.2%），死亡3人（1.6%）。继续治疗4人（2.2%）。

　　HR阳性HER2阴性、三阴性乳腺癌和HER2阳性转移性乳腺癌患者的客观缓解率分别为30.1%（21.8～39.4）、22.6%（12.3～36.2）和42.9%（17.7～71.1）。疾病控制率为7.2%（5.3～NE）、5.9%（3.0～8.4）和8.3%（2.8～26.4）。

　　HER3-DXd能诱导出临床有意义的肿瘤尺寸缩小。

　　在安全性方面，与停止治疗相关不良反应发生率较低（9.9%）。18例患者发生治疗相关不良反应事件。所有治疗剂量的停药原因包括：肺炎（6）、疾病进展（2）、射血分数降低（2）、间质性肺病、不适、外周水肿、肝毒性、胃癌、精神状态改变、硬膜外膜血肿和身体健康恶化。

　　4、SG将无进展生存期PFS延长1.5个月

　　TROPiCS-02研究的入组标准为HR+/HER2-不可切除的局部晚期或MBC，ECOG表现状态为0或1，经2-4线化疗的MBC的成年患者；如果患者在（新）辅助治疗后12个月内疾病进展，则该MBC患者经1线治疗也可入组。在任何情况下，入组患者必须至少接受过1种紫杉类药物、1种CDK4/6抑制剂和一种内分泌治疗。患者随机（1:1）入组，接受SG（10mg/kgIV，第1和8天，每21天一次）或TPC（卡培他滨、艾力布林、长春瑞滨或吉西他滨），直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1），主要研究终点为盲法独立评审委员会评估的PFS，关键次要研究终点为OS。

　　截至2022年1月3日，共纳入SG组272例和TPC组271例患者。两组患者特征相似（MBC的中位化疗线数为3[0-8]；95%患者内脏转移，86%患者针对MBC的内分泌治疗时间≥6个月，针对MBC的CDK4/6抑制剂治疗时间≤12个月和>12个月的比例分别为60%和38%）。

　　结果显示：SG可改善中位PFS（5.5vs4.0个月；HR，0.66；95%CI，0.53-0.83；P=0.0003）；6个月和12个月的PFS率分别为46%vs30%和21%vs7%。在OS方面，SG组显示了数值上差异但未显示统计学差异（13.9vs12.3个月；HR，0.84；P=0.143）。SG组的ORR（21%vs14%）和临床获益率（34%vs22%）高于TPC组，中位缓解持续时间分别为7.4个月vs5.6个月。

　　总体而言，74%vs60%的患者（SGvsTPC）发生≥3级治疗紧急不良事件（AEs）；中性粒细胞减少（51%vs39%）和腹泻（10%vs1%）最常见。导致SG停药的AEs比TPC低（6%比4%）。SG组有1例患者发生治疗相关死亡，TPC组没有。

　　与单药化疗相比，SG具有统计学上显著的，且有临床意义的PFS获益，但实际上在业内这个差异是微小的，低于行业预期，与化疗相比，SG仅将PFS仅延长了1.5个月。

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