赛沃替尼+奥希替尼治疗EGFR突变合并原发MET扩增患者实现快速且持久缓解，同时安全性良好！

　　该例患者为68岁女性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，初次诊断为EGFRL858R阳性（EGFRL858R+）合并MET扩增。患者一线接受贝伐珠单抗+埃克替尼（A+T）治疗2周期后，疗效评估为疾病进展（PD）；随即给予患者贝伐珠单抗联用紫杉醇脂质体+卡铂的靶向联合化疗方案，约1个月后，患者肿瘤缩小，疗效评估为疾病稳定（SD）；但由于患者无法耐受化疗，后续改用赛沃替尼+奥希替尼治疗，约1个月后患者迅速实现部分缓解（PR），同时安全性良好，并且至最后一次疗效评估时，该例患者已实现PR超8个月，目前仍处于持续获益中。该病例由天津市肿瘤医院姜战胜教授提供，并邀请天津市肿瘤医院潘战宇教授点评。

　　病例简介

　　患者信息：女，68岁。

　　既往史：高血压10年余，自服药物可控制。

　　生化血液检查：血常规及肝肾功能未见明显异常。

　　肿瘤标记物：SCC=0.7ug/L；ProGRP=24.42ng/L；NSE=37.70ug/L；CA19-9=437.30U/ml；CEA=3.19ug/L；Cyfra21-1=18.5ug/L。

　　病理：2021年8月30日行超声引导下淋巴结穿刺活检，病理回报为（右锁上穿刺活检）恶性肿瘤，考虑低分化癌，结合免疫组化考虑肺腺癌。

　　影像学检查：PET-CT（2021年9月28日）显示，1.左肺上叶舌段结节，较大截面约2.3cm×1.9cm，SUVmax15.2，考虑为周围型肺癌；2.左下颈及双侧锁区，上纵隔血管间隙，纵隔内双头臂静脉周围、腔静脉周围、主动脉弓、主肺窗、隆突周围、奇食窝、食管周围、双肺动脉旁、双肺门、膈上食管旁、腹主动脉前多发结节，大者约2.6cm×2.1cm，SUVmax16.5，考虑转移；3.双肺多发大小不等结节样及粟粒影，考虑转移可能性大；4.左侧胸膜增厚，考虑为转移；5.右侧肱骨头、左侧肩胛骨、第6颈椎、右侧第4/5前肋、右侧第10肋、第1腰椎骨质密度不均，考虑为转移。

　　组织二代测序（NGS）基因检测：EGFRL858R突变，丰度：28.93%；MET扩增：CN：4.5；TP5310号外显子错义突变，丰度：30.59%；TMB11.96mub/Mb；MSS；PD-L1：TPS90%；CPS：90。

　　初步诊断：左肺癌，多发淋巴结、左侧胸膜及骨转移，双肺和肾上腺不除外转移；腺癌；T4N3M1c，IVB期；EGFRL858R突变合并TP53突变、MET扩增；PD-L1：TPS90%，CPS90；ECOG评分：1分。

　　病例提供专家

　　姜战胜教授：EGFR突变合并原发MET扩增不容忽视，双靶是重要治疗策略

　　相关研究显示，除EGFR驱动基因突变外，>90%晚期NSCLC患者还存在至少一种已知或可能的基因突变[1]。EGFR突变合并原发MET扩增/过表达便是NSCLC患者不容忽视的一种重要共突变亚型[1]，有数据显示，原发MET基因扩增占NSCLC的1%~6%[2]。

　　尽管当前MET扩增合并EGFR突变的研究数据相对较少，但随着靶向治疗的不断发展，EGFR-TKI联合MET抑制剂双靶方案逐渐进入临床视线，为临床治疗提供了新方向。之前已有病例报告[3]证实了EGFR-TKI联合MET-TKI在这类患者中的治疗潜能。该病例报告显示，一例63岁的IV期、EGFRL858R突变合并MET扩增的中国男性NSCLC患者，一线化疗的无进展生存期（PFS）为7.17个月，化疗进展后接受EGFR-TKI治疗仅4周后出现原发耐药。随后患者接受EGFR-TKI联合MET-TKI治疗，1个月后右肺病灶便缩小了73%，8周后右肺病灶几乎完全消失，患者的PFS达16.8个月，且没有发生不良事件。

　　与此同时，MET-TKI联合EGFR-TKI在EGFR+合并MET扩增NSCLC患者中的疗效及安全性也得到了相关临床研究中得到验证。一项多中心、随机对照、开放标签的Ⅱ期研究[4]评估了MET-TKI+厄洛替尼对比厄洛替尼单药一线治疗EGFR突变阳性转移性NSCLC的疗效，结果显示，EGFR突变合并MET高表达（定义为90%肿瘤细胞中IHC3+）患者可从MET-TKI联合厄洛替尼治疗中实现PFS获益（20.7vs.5.4个月，HR=0.39）。

　　本个案中，患者首诊时即伴EGFRL858R突变合并MET扩增突变，率先接受贝伐珠单抗联合EGFR-TKI或化疗，疗效均有限且化疗的耐受性较差。患者换用奥希替尼联合赛沃替尼靶向治疗后，仅1个月便迅速实现PR，持续PR超8个月，且安全性良好，目前仍处于持续获益中。因此，该个案提示，对于首诊时即伴EGFRL858R突变合并MET扩增突变的NSCLC患者，赛沃替尼联合奥希替尼的MET-TKI+EGFR-TKI双靶方案可作为优选治疗方案。

　　潘战宇教授：赛沃替尼治疗EGFRL858R突变合并原发MET扩增患者实现快速且持久PR，未来可期

　　作为高选择性MET抑制剂，赛沃替尼为MET扩增NSCLC患者提供了治疗优选。该例68岁女性NSCLC患者，初诊时即确诊为EGFRL858R突变合并MET扩增，但一线A+T治疗效果不佳，很快就发生PD；换用抗血管生成治疗+化疗后，虽然肿瘤获得了缩小的SD，但患者对化疗不耐受，因此需要更加高效安全的治疗方案。

　　令人惊喜的是，该患者更换赛沃替尼+奥希替尼双靶方案仅1个月后，便迅速实现PR。至最近一次随访时，维持PR已达到8个月，且安全性良好，目前该患者仍在继续治疗中。

　　虽然目前MET-TKI联合EGFR-TKI用于EGFR突变合并原发MET扩增已经显示出获益趋势，但主要是个案报道、小样本量研究和回顾性分析，尚缺乏大规模前瞻性研究证实。目前，赛沃替尼用于EGFR突变合并原发MET扩增NSCLC患者的临床研究正在积极开展。其中FLOWERS研究[5]是一项奥希替尼单药或联合赛沃替尼一线治疗EGFR突变阳性合并原发MET阳性晚期非小细胞肺癌的前瞻性、初步研究；SANOVO研究[5]是一项随机、双盲、多中心Ⅲ期研究，旨在评估赛沃替尼联合奥希替尼对比安慰剂联合奥希替尼一线治疗EGFR突变/MET+的晚期NSCLC。

　　相信随着临床研究的不断深入开展以及相关研究结果的公布，赛沃替尼+奥希替尼将有望为EGFR突变合并原发MET扩增NSCLC患者带来更大临床获益，让我们共同期待。

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