GENFIT近期宣布FDA已授予GNS561（ezurpimtrostat）孤儿药资格，这是一种新型PPT1抑制剂，用于治疗胆管癌。

　　一种靶向PPT-1的全新孤儿药

　　GNS561是一种PPT-1（棕榈酰蛋白硫酯酶-1）抑制剂，通过与PPT1相互作用抑制晚期自噬和扩大溶酶体的剂量依赖性积聚，从而阻断癌细胞增殖。GNS561已完成临床前研究和1b期试验，证实了靶向胆管癌的基本原理。预计2期试验将于2022年第四季度开始，首批患者将于2023年第一季度就诊。

　　约翰霍普金斯医学院肿瘤学副教授MarkYarchoan博士评论说：“胆管癌是一种罕见的癌症，死亡率很高。患者的治疗选择有限，特别是在一线治疗后。这就是为什么迫切需要新的治疗方法，也是GNS561被FDA授予孤儿药称号的原因之一。对于胆管癌二线治疗的新选择有一条真正的前进道路，GNS561代表了一个强有力的二线治疗候选药物和患者的希望。”

　　GNS5611的I期临床研究

　　一项I期、开放标签、剂量递增试验（3+3设计）（NCT03316222）探索了GNS561的两种给药方案。对于晚期肝细胞癌、胆管癌和伴有肝转移的胰腺癌或结直肠腺癌患者，每周3次口服一次（Q3W），每日2次（BID）连续口服。主要目标是确定GNS561II期推荐剂量（RP2D）和后续试验的时间表。次要目标包括评估GNS561的安全性/耐受性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。

　　试验招募了26名患者，由于早期停止治疗，6名患者无法完全评估。结果，共有20名患者被认为可充分评估抗肿瘤活性。

　　GNS561以50、100、200和400mg的剂量在4个队列（每组3名患者）中每周3次口服给药。在这些患者队列的前28天内未观察到剂量限制性毒性（DLT），但PK数据表明该方案产生次优暴露。

　　剂量递增

　　在300mgBID的剂量下，没有观察到DLT，但轻至中度恶心和呕吐的频繁发生难以控制，这使得不推荐以该剂量进行II期试验。此外，GNS561在300mgBID剂量下的高血浆暴露被认为超出了预期，可能会危及对更高剂量水平的探索。虽然最大耐受剂量（MTD）没有达到，但出于安全性考虑将300mgBID作为接近MTD的剂量。并探索200mgBID作为潜在推荐剂量。因此，另外3名患者以200mgBID的剂量水平入组。

　　安全性

　　关于安全性，没有观察到DLT，并且暂时观察到的3级AE不符合预定义的DLT条件。1/2级不良事件包括恶心（50%）、呕吐（54%）和腹泻（1/2级：35%。3级：8%）。

　　PK分析

　　每日两次服用200mg的GNS561，血浆和肝脏浓度与动物模型的活性剂量相似。肝脏最低浓度显著高于血浆，中位给药时间为28天，平均肝浆比为9559（范围，149-25759）。

　　PPT1表达

　　此外，在用GNS561治疗后，恶性肝组织中的PPT1表达减少。

　　抗肿瘤活性

　　在20例可评估抗肿瘤活性的患者中，未观察到客观缓解，5例稳定疾病，15例进展疾病。5例病情稳定的患者中，3例患者接受索拉非尼预处理治疗晚期HCC，并经历5-16个月的肿瘤稳定。其余2例患者曾接受过吉西他滨-顺铂（GEMCIS）化疗。1例患者在GEMCIS治疗12个月期间病情稳定，1例患者在GEMCIS治疗5个月期间部分缓解。根据RECIST1.1，最后一位患者病情稳定，肿瘤缩小了23%，被认为是“轻微反应”。

　　临床新药GNS561显示出良好的安全性，并且在200mg连续BID的推荐剂量下与潜在的活性血浆和肝脏浓度相关。后续计划在晚期HCC和iCCA患者中进行进一步的研究，以评估PPT1的表达和GNS561的抗肿瘤活性。

　　目前肝细胞癌（HCC）、胰腺导管腺癌（PDAC）和胆管癌（CCA）的全球癌症相关死亡率较高。尽管手术技术与全身治疗取得了进步，但总体5年生存率仍然很低，尤其是胰腺癌和胆管癌患者。然而，基因检测技术的最新进展极大地提高了我们对肿瘤发生的理解，揭示了不受抑制的细胞复制和侵袭性癌症的特定基因突变，对目前可用的全身疗法的敏感性增加。例如，患有PDAC和已知BRCA突变的患者更有可能受益于FOLFIRINOX或吉西他滨加顺铂。而患有CCA和FGFR突变的患者可能会受益于佩米替尼。因此，许多国家的治疗指南均推荐癌症患者进行基因检测。

　　随着越来越多肿瘤靶向药物和免疫药物的获批上市，甚至纳入医保，基于这些靶向药物的多样性，基因检测需求已经从单一基因推进到了多基因平行检测。肿瘤二代测序（nextgenerationsequencing,NGS）可以一次性检测几十甚至几百个基因，筛查全部用药的可能性，并弥补传统方法不能对免疫标志物TMB、MSI检出的不足。以期延长患者生存时间，提高生活质量，尽量治愈肿瘤。

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