所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的一个局面，就是TKI耐药问题！面对这一道不得不面对的难关，所有经过TKI一线或二线治疗的患者，NCCN指南所推荐：若患者存在T790M突变，推荐三代TKI奥希替尼；若没有T790M突变或奥希耐药的患者，则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是，以铂类为基础的化疗，中位PFS仅有4、5个月左右，疗效十分有限！但随着研究的不断开展，免疫疗法终于向着驱动基因阳性NSCLC进军了!

　　1.O药VsO+Y治疗EGFR-TKI耐药NSCLC二期研究结果

　　NCT03091491是一项在新加坡三个临床中心进行的随机二期临床试验，纳武利尤单抗（O药）VsO药联合伊匹木单抗（Y药）治疗EGFR-TKI耐药的EGFR突变NSCLC，单药组患者出现疾病进展时允许交叉到联药组。随机化分层因素为PD_L1表达和脑转移。首要研究终点为总有效率，次要研究终点包括无进展生存期，总生存期和安全性。

　　2017年4月至2018年12月间，纳入了31例晚期NSCLC患者，PDL1表达：45.2%<1%，51.6%≧1%,EGFR突变：64.5%19Del，32.3%L858R，45.2%T790M，脑转移51.6%，治疗史：三代EGFR-TKI61.3%，化疗61.3%。14例T790M阳性患者中仅1例未接受过三代EGFR-TKI。

　　结果显示：

　　中位随访时间24.3月，截至2019年6月临床提前结束，所有患者均已经停药。

　　30例患者可供评估，仅联药组有一例患者部分缓解。O药组的总有效率0%，疾病控制率40%，中位无进展生存期1.31月，有4例患者交叉到联药组，但均无响应。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的总有效率6.3%，疾病控制率43.8%，中位无进展生存期1.18月。所有患者的中位总生存期5.65月。16例脑转移患者中有6例发生脑部病灶进展，13例出现脑部症状恶化。

　　2.替雷利珠单抗联合化疗治疗靶向耐药的EGFR+NSCLC

　　研究纳入未进行过全身化疗，第一代或第二代EGFR-TKI后疾病进展并确认为T790M阴性的患者，或T790M阳性但在第三代EGFR-TKI治疗后进一步进展的患者，或第三代EGFR-TKI作为一线治疗后疾病进展的EGFR敏感突变患者40例，del19突变21例，L858R突变17例，G719X和其它EGFR突变各1例，脑转移8例（20%），92.5%使用过1或2代EGFR-TKI，55%使用过3代EGFR-TKI，47.5%使用过1/2代和3代EGFR-TKI，37.5%之前使用过抗血管生成药物。。给予患者替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗，一年无进展生存率是首要研究终点，次要研究终点包括客观有效率（ORR），疾病控制率(DCR)和安全性等。

　　结果显示，32例患者的客观有效率59.4%，DCR90.6%，中位至缓解时间80（范围41-93）天，中位无进展生存期和总生存期仍未成熟，截至2021年7月13日，仍有26例患者继续在组内治疗。

　　17例EGFRdel19突变的ORR为59.4%，DCR率88.2%，而14例L858R突变ORR为42.9%，DCR为92.9%，但无显著性差异。

　　安全性方面，3级以上治疗相关不良反应比例为32.5%，严重不良反应17.5%，7.5%的患者因不良反应停药。

　　3.阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+化疗治疗驱动基因阳性NSCLC

　　阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇或培美曲塞治疗晚期NSCLC的一项多中心回顾性研究。

　　2015年7月至2021年7月间，研究纳入97例晚期NSCLC，中位年龄60岁，95%腺癌，47%脑转移，13%软脑膜转移，36%肝转移。68例EGFR+，4例ALK融合，10例KRAS突变，2例RET融合和2例METex14跳跃突变。68例EGFR突变患者中有31例之前接受过奥希替尼治疗。

　　53例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇，43例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞。

　　在可评估的73例患者中，ORR59%，DCR85%，中位PFS5.4月；EGFR突变患者（51例）的ORR57%，DCR82%，中位PFS5.1月；脑转移患者（35例）的ORR60%，DCR83%，中位PFS5.8月；软脑膜转移患者（12例）的ORR42%，DCR84%，中位PFS4.3月；肝转移患者（28例）的ORR64%，DCR85.5%，中位PFS5.1月。

　　ITT人群，中位OS8.85个月，脑转移患者中位OS8.1个月，软脑膜转移患者中位OS5.7个月，肝转移患者中位OS8.6个月，EGFR突变患者中位OS为7.6个月。

　　34%的患者需要化疗药物减量，培美曲塞相对紫杉醇的耐受性更好一些，减量比例更低。5例患者因大肠梗阻，颌骨坏死，蛋白尿，肾功能障碍和咯血终止贝伐珠单抗。1例患者因过敏反应和2例患者因免疫相关不良反应终止，阿替丽珠单抗。2例患者死于胃肠穿孔。

　　4.信迪利联合方案治疗EGFR靶向耐药

　　2021年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMOAsia）中，公布了ORIENT-31研究的最新数据，这是首次公布其中期数据结果！研究中的免疫联合方案表现十分出色，显著延长了中位PFS，与化疗组相比中位PFS：6.9个月vs4.3个月！

　　会议上表明ORIENT-31的3期研究，已达到主要终点。这项研究旨在评估比较信迪利单抗联合或不联合IBI305以及化疗用于经EGFR-TKI治疗进展的EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心研究。

　　该研究共纳入444例患者，均为EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC，其中共分为三种情况：

　　（1）一、二代EGFRTKI治疗进展且T790M阴性；

　　（2）一、二代EGFRTKI治疗进展后T790M阳性且接受三代EGFRTKI治疗进展；

　　（3）一线接受三代TKI治疗进展。

　　研究人员将患者按照1:1:1随机入组，分为3组：

　　A组：信迪利单抗+IBI305+培美曲塞+顺铂；

　　B组：信迪利单抗+安慰剂+培美曲塞+顺铂；

　　C组：两种安慰剂+培美曲塞+顺铂。

　　主要研究终点为IRRC根据RECISTv1.1标准评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、研究者根据RECISTv1.1标准评估的PFS、客观缓解率（ORR）和安全性等。

　　在意向治疗（ITT）人群中，信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗vs化疗中位PFS：6.9个月vs4.3个月（HR=0.464，95%CI:0.337-0.639，P＜0.0001）。

　　信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗方案的ORR为43.9%，而化疗组仅为25.2%；中位缓解持续时间（DoR）并没有很明显差异，分别为8.3个月和7个月。

　　安全性方面，无新的安全性信号。最常见（≥25%）的治疗期间不良事件（TEAE）包括贫血、中性粒细胞降低、食欲不振、白细胞降低、恶心、虚弱；最常见（≥2%）的免疫治疗相关不良事件（irAE）包括甲状腺功能减退症、甲亢等。

　　5.帕博利珠单抗：免疫联合化疗进攻驱动基因阳性肿瘤

　　二期临床研究（NCT03242915）探索了帕博利珠单抗（K药）+培美曲塞+卡铂治疗驱动基因阳性NSCLC患者的疗效。研究纳入33例既往接受过靶向治疗的复发性NSCLC患者，其中EGFR突变26例（中位年龄68岁，74%女性，65%白人，46%脑转移，61%接受过一线治疗，39%接受过2线以上治疗，85%使用过奥希替尼），ALK融合7例（中位年龄66岁，57%女性，86%白人，28%脑转移，71%接受过一线治疗，29%接受过2线以上治疗）。患者接受帕K药（200mg）+培美曲塞（500mg/m2）+卡铂（AUC5）每三周一次，四个疗程之后，K药+培美曲塞维持治疗两年。

　　结果显示：EGFR亚组客观有效率（ORR）42.3%，中位无进展生存期(PFS)8.3月，中位总生存期(OS)22.2月；ALK亚组ORR28.6%，中位PFS2.9月，中位OS2.9月。

　　安全性方面，最常见（≥15%）的不良反应为乏力、恶心、呕吐、皮肤毒性、AST/ALT升高、腹泻等。三级以上不良反应发生率较低，包含1例3级肺炎，1例4级肌酐升高和1例I型糖尿病。

　　总之，在这项研究中，这项研究中可以看到EGFR阳性患者后弦使用K药联合方案还是可以取得很好的疗效的，对于后线无药可用的患者，也许事潜在的治疗方案。ALK重排队列仅仅纳入了7例患者，且患者进展迅速，中位PFS和OS仅有2.9个月，但也可能事药患者样本少的缘故。

　　耐药是靶向治疗难以避免的，对于驱动基因阳性的NSCLC患者，后线使用免疫治疗药选择合适的联合用药方案；不同突变基因对于免疫治疗的效果不一，从已有的数据来看，EGFR患者比ALK融合NSCLC患者对免疫治疗的应答率更高。

　　我们很高兴看到免疫治疗在驱动基因阳性NSCLC患者中取得的重大进展，同时在临床中也要谨慎应用，期待大样本随机对照研究提供更多的临床证据。

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