CD47 是肿瘤免疫领域的重要靶点之一，单看 2020 年之后首次申报临床的国产单抗新药，CD47 已经名列 TOP5，表现出堪比 PD-1 的研发热潮。

　　肿瘤免疫监视是限制肿瘤生长的重要过程，巨噬细胞在肿瘤细胞的识别和清除过程中起着重要作用。有研究显示，肿瘤细胞免疫逃逸的一个关键机制是通过过度表达免疫抑制信号分子 CD47。

　　在许多癌症类型中，与信号调节蛋白 α(SIRPα)结合的 CD47 启动抑制性信号通路，导致恶性细胞逃避巨噬细胞的吞噬作用。抑制癌细胞中 CD47 信号可能会促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，从而限制肿瘤生长，这为抗肿瘤治疗提供了新的可行的免疫靶点。

　　CD47 是什么?

　　CD47 也被称为整合素相关蛋白(integrin associated protein，IAP)，是免疫球蛋白超家族成员。CD47 广泛表达于体细胞表面，可与信号调节蛋白 α (Signal regulatory protein α , SIRP α)、血小板反应蛋白 (thrombospondin-1, TSP1) 以及整合素 (integrins) 相互作用，介导凋亡、增殖、免疫等一系列的反应。

　　2000 年，Oldenborg 等人证实 CD47 是细胞表面一个重要的 「自我」 标记，是调节巨噬细胞吞噬作用的一个重要信号。CD47 可以与巨噬细胞表面 SIRPα 结合，随后招募 SHP-1 蛋白，产生一系列的级联反应抑制巨噬细胞的吞噬作用。

　　CD47 在不同类型的肿瘤中过度表达，包括骨髓瘤、平滑肌肉瘤、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤、头颈部鳞状细胞癌等。不同的研究表明，几乎所有的肿瘤细胞和组织都高表达 CD47，是对应正常细胞和组织的 3 倍。通过 CD47 这个「自我」标记，肿瘤细胞有效的躲避了巨噬细胞的吞噬作用。

　　CD47 抗体如何发挥其抗肿瘤作用?

　　CD47 抗体可以阻断 CD47-SIRPα 抑制信号并促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，并且可通过多种不同的机制发挥其抗肿瘤作用。具体抗肿瘤机制有：

　　1、CD47 抑制可以直接刺激巨噬细胞对癌细胞的吞噬功能;

　　2、CD47 抗体通过直接阻断表达 CD47 的肿瘤细胞与表达 SIRPα 的巨噬细胞的结合，增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用;

　　3、阻断 CD47 还有可能增加巨噬细胞向肿瘤的募集;

　　4、CD47 阻断可促进适应性免疫反应;

　　5、抗 CD47 治疗可激活抗体依赖性细胞毒性介导的先天性免疫反应;

　　6、CD47 抑制也可诱导肿瘤细胞凋亡;

　　7、抗 CD47 疗法可以抑制肿瘤细胞增殖。

　　目前，CD47 抗体治疗主要是通过 DC 细胞和 CD8+T 发挥肿瘤杀伤效应的。DC 细胞通过 CD47 抗体和亲吞噬分子协同作用，吞噬肿瘤细胞，并提呈肿瘤相关抗原给 CD8+T，进而发挥 CD8+T 对肿瘤的特异性杀伤作用。

　　CD47 抗体临床试验开展情况

　　鉴于 CD47-SIRPα 信号能够使恶性细胞逃避巨噬细胞介导的吞噬作用，抑制 CD47-SIRPα 信号轴是一种很有前途的癌症治疗策略，多种 CD47 靶向药物已进入临床试验。但是，目前 CD47 抗体的人体临床试验大多处于 Phase 1 阶段，谈论治疗效果还为时过早。

　　CC-90002 是进入临床研究的第一代人源化抗 CD47 抗体。CC-90002 的首次临床试验(NCT02641002)于 2018 年底终止，因为其在 R/R AML 和高危 MDS 中的初步单药治疗数据未能为进一步的剂量增加/扩大提供充分证据。在修改给药策略和其他程序后，CC-90002 在临床试验(NCT02367196)中重新启动。

　　Hu5F9-G4(5F9，Magrolimab)是一种人源化 IgG4 抗体，以高亲和力靶向 CD47。5F9 在体外诱导巨噬细胞介导的对原代人 AML 细胞的吞噬作用，在体内完全根除人 AML。5F9 已进入 AML 和实体瘤患者的临床试验(NCT02216409)。

　　其他在研 CD47 抗体还有 TTI-621 和 TTI-622、ALX-148、AO-176、SRF231、TG-1801、BI 765063、TJC4、IBI188 和 IBI322、HX009、IMM01、IMM0306、IMM2902、AK117、SHR-1603、ZL-1201、JMT601 等。

　　CD47 抗体应用的挑战

　　鉴于 CD47 分子的广泛表达，使用抗 CD47 抗体作为抗癌治疗的潜在问题包括可能的非靶向效应。

　　最常见的可能是贫血。CD47 抗体治疗后，CD47+红细胞枯竭，造成短暂性的贫血是其主要的不良反应;虽然该不良反应在临床上比较好控制，但是 CD47 抗体治疗是否真的对其他正常组织没有伤害，是目前最为重要的一个问题。

　　研究表明，抗 CD47 抗体和 SIRPα-Fc 融合蛋白可引起这种毒性，而高亲和力 SIRPα 单体则不会引起这种毒性，因此抗 CD47 抗体的毒性似乎是 Fc 依赖的。

　　这些发现表明，未来的研究应该着眼于优化抗 CD47 治疗药物的结构，以期设计出无不良副作用的新药。除此之外，考虑到老年红细胞可能更容易被吞噬，在未来的 CD47/SIRPα 靶向治疗研究中，应考虑患者年龄。

　　此外，CD47-SIRPα 复合物上游和下游的信号传导机制还不完全清楚。更好地了解肿瘤细胞逃避免疫清除的机制，以及抗 CD47 药物的给药途径的改进，将有助于开发新的、有效的抗癌治疗方法，增强对恶性细胞的吞噬功能。

　　参考文献

　　https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5MzAwMjcyMA==&mid=2653316622&idx=1&sn=7301328e425156947b34e2acb88c0d86#rd

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