在过去的10年里，尿路上皮癌的治疗取得了迅速的突破。然而，该病的耐药性和预后一直是一个相当困难的健康挑战。随着对尿路上皮癌发病机制和发生发展的分子途径认识的不断深入，基于免疫检查点的新疗法应运而生。从经典化疗药物(如吉西他滨、顺铂和卡铂、紫杉醇和多西他赛)到程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)或程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂，抗连接蛋白4和Sacituzumabgovitecan，尿路上皮癌是一种以异质性和高突变负荷为特征的肿瘤，因此采用个性化治疗策略尤其合适。下面跟随小编来回顾可用于临床对抗尿路上皮癌的免疫疗法，深化关键研究的有效性和安全性结果，以及这些疗法在治疗的地位。

　　1、何为“尿路上皮癌”

　　“尿路上皮”一词是指泌尿道黏膜表面、肾盂和肾盏、肾集合管以及输尿管、尿道和膀胱的内衬上皮。尿路上皮癌与高死亡率相关，确实在全球范围内被认为是恶性程度最高的肿瘤之一。

　　最常见的泌尿系统恶性肿瘤是膀胱癌，吸烟和职业暴露是主要危险因素。事实上，一些化学致癌物质已被确定为大多数尿路上皮癌的主要病因。此外，最近的证据表明，遗传学在尿路上皮癌的发生和进展中起着关键作用。近年来，局部晚期或转移性尿路上皮癌的药物治疗取得了巨大而快速的进展。此外，最近在尿路上皮癌(UC)中发现了非常不同的组织学变异体。虽然以铂类为基础的化疗是标准治疗，但使用免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗尿路上皮癌是一个重要的治疗武器。一种非常有价值的药理学策略是使用PD-L1/程序性死亡受体配体1(PD-L1)抑制剂，这些药物已被批准用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。因此基因表达谱的分子研究对于诊断疾病或预测药物治疗反应变得越来越重要。

　　2、尿路上皮癌的精准肿瘤学

　　精准肿瘤药物治疗，是所有类型肿瘤性疾病治疗取得重大创新进展的背后，为患者带来了深远的临床获益。随着对肿瘤学突变知识的不断了解，支持了干扰肿瘤病理学生物学和分子途径的靶向药物的开发。在尿路上皮癌领域，精准癌症药物治疗也取得了巨大进展，从驱动突变的分子靶向治疗，到治疗反应性的分子生物标志物，再到以癌症特异性蛋白为靶点增强肿瘤杀伤的新方法。

　　3、免疫疗法

　　尿路上皮癌(UC)的药物治疗以单克隆抗体的扩散为标志，单克隆抗体作为免疫检查点抑制剂发挥作用。癌细胞能够激活多种免疫检查点途径，通过免疫细胞产生免疫反应的降低。阻断这种激活的药物具有抑制肿瘤的作用。作为靶点广泛使用的标志物是PD-1及其配体PD-L1和PD-L2。目前有四种单克隆抗体可用于治疗UC，它们通过抑制PD和PD-l1之间的联系发挥作用:具体而言，阿替利珠单抗和阿维鲁单抗通过与PD-l1结合发挥作用，而纳武利尤单抗和帕博利珠单抗通过与PD-1结合发挥作用。这些药品已在美国获得食品药品监督管理局(FDA)批准，在欧盟获得欧洲药品管理局(EMA)批准用于UC的治疗。

　　1、Atezolizumab

　　阿替利珠单抗适用于含铂化疗失败后的二线UC治疗，或者不适合铂类治疗并且肿瘤PD-L1表达水平为5%的患者的一线UC治疗。导致该适应证获得批准的研究有3项:IMvigor211、IMvigor210和IMvigor130。所有研究均评估了阿替利珠单抗的疗效和安全性。

　　2、Avelumab

　　Avelumab既适用于局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者的单药治疗，也适用于无进展的铂类化疗的维持治疗。Avelumab的疗效和安全性在B9991001关键研究中进行了评估，这是一项纳入700例患者的3期开放标签研究。研究考虑的主要终点是OS，在总体人群和表达PD-L1阳性的患者中均进行了评估。治疗一年后，接受Avelumab治疗和接受最佳支持治疗(BSC)的患者中分别有71.3%和58.4%的患者仍然存活。在PD-L1阳性亚组中，接受过Avelumab治疗的患者在1年时的OS值为79.1%，与纳入的对照组患者的OS值为60.4%不同。

　　3、Nivolumab

　　纳武利尤单抗被批准作为既往铂类药物治疗失败的成人UC患者的单药治疗，包括局部晚期不可切除或转移性UC患者的治疗，以及肿瘤PD-L表达≥1%、根治性切除术后复发风险高的浸润性肌层UC患者的辅助治疗。导致该适应证获得批准的研究有3项:CA209275、CA209274、CA209032。所有研究均评估了纳武利尤单抗的疗效和安全性。

　　4、Pembrolizumab

　　帕博利珠单抗适用于既往接受过铂类治疗的转移性或局部晚期UC成人患者，以及肿瘤表达PD-L1且综合阳性评分(CPS)≥10%，不适合接受顺铂化疗的转移性或局部晚期UC患者。导致该适应证获得批准的研究有3项:KEYNOTE-045、KEYNOTE-052、KEYNOTE-361。KEYNOTE0-52和KEYNOTE-361评估了帕博利珠单抗的疗效或安全性，而KEYNOTE-045研究仅评估了疗效终点。

　　4、抗体-药物偶联物

　　抗体-药物偶联物(antibody-drugconjugated,ADC)为肿瘤治疗提供了一种很有前景的新武器。ADC的药理作用是基于抗体识别细胞抗原并给予细胞毒性药物。与化疗相比，ADC具有更低的不良事件发生率和更好的药代动力学和药效学特性。

　　第一个ADC在美国上市，用于治疗一些血液系统恶性肿瘤和一些实体瘤。Enfortumabvedotin(EV)是2019年12月在美国获得批准的第一种ADC，用于治疗既往接受过铂类化疗和PD-1或PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性UC成人患者。两年后的2021年4月，FDA批准了具有相同治疗适应证的第二种ADC,sacituzumabgovitecan(SG)。次年，EMA还批准了EV用于治疗尿路上皮癌的适应证。在所有泌尿生殖系统肿瘤中，ADC在CU中显示出最佳的疗效。EV和SG的药理作用靶点分别为Nectin-4和Trop-2。

　　1、EnfortumabVedotin

　　Enfortumabvedotin靶向尿路上皮癌细胞表面的黏附蛋白nectin-4。EV由全人源IgG1κ抗体组成，该抗体通过可被蛋白酶裂解的结合剂与抗微管MMAE抗原偶联。EV活性通过ADC与表达nectin-4的细胞结合表达，随后ADC-nectin-4复合体被内化，蛋白水解裂解释放MMAE，破坏靶细胞内微管系统，导致周期细胞阻滞，通过凋亡导致肿瘤细胞的细胞毒性死亡。EV-201和EV-301研究已经评估了EV的有效性和安全性。

　　2、SacituzumabGovitecan

　　SG是一种识别Trop-2的人源化抗体。SN是由一个名为SN-38的拓扑异构酶I抑制剂分子组成，通过连接子与抗体共价结合。科学证据表明，SN识别表达Trop-2的肿瘤细胞随后被内化并通过连接子水解释放SN-38。SN-38结合拓扑异构酶I并阻碍拓扑异构酶I诱导的单链断裂的结合。由此导致的靶细胞DNA损伤导致肿瘤细胞凋亡。通过TROPHY(IMMU-132-06;NCT03547973)研究是一项多中心、开放标签、单组、随机研究，纳入了113例既往接受过铂类药物治疗和PD-1或PD-L1抑制剂治疗的CU患者。

　　5、精准免疫推全面推动尿路上皮癌

　　治疗进展

　　显然，尿路上皮癌对全球人口的健康构成威胁，其发病的危险因素和基础因素是多方面的。近年来，对UC病理生理学基础的分子机制的分析使开发治疗这种病理的新策略成为可能，并批准了一些药物的上市，并有疗效和安全性数据支持这些发现。药物治疗似乎是治疗和管理UC患者的关键武器。由于目前正在进行的研究，未来治疗设备将能够进一步扩大:因此，医疗保健专业人员必须更好地管理药物治理，确保获得医疗服务，让患者完全遵守药物治疗。

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