据估计，BRAF V600E突变发生于约10%-15%的转移性结直肠癌(mCRC)患者，既往数据显示，此类患者接受化疗后的预后不良。对于BRAF V600E突变型mCRC患者，西妥昔单抗等EGFR单抗单药治疗的疗效较差，对EGFR信号通路传导的分析提示，EGFR单抗与BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合用药的治疗策略可能疗效更佳。

　　研究背景

　　目前已有研究对三联用药在BRAF V600E突变型mCRC患者中的应用进行了探索，III期BEACON CRC研究对西妥昔单抗、encorafenib和binimetinib联合用药在患者二线或后线治疗中的应用分析显示，(双联或三联)相比标准化疗可显著改善患者生存，但目前此类患者一线治疗中的联合治疗获益尚未明确。基于这一现状，研究人员开展了ANCHOR CRC研究，对西妥昔单抗联合encorafenib和binimetinib在BRAF V600E突变型mCRC患者一线治疗中应用进行了评估，旨在探索三联策略在BRAF V600E突变型mCRC患者一线治疗中的疗效、安全性和生活质量(QoL)等。

　　研究设计

　　ANCHOR CRC研究是一项II期、单臂研究，研究纳入标准为经组织学或细胞学证实的BRAF V600E突变型mCRC成年患者，患者的ECOG状态评分为0或1分且器官功能良好。研究排除了既往接受过转移性疾病全身治疗、存在有症状的脑转移、入组前使用过BRAF抑制剂或MEK抑制剂或EGFR抑制剂治疗的患者。

　　所有患者均接受encorafenib 300 mg qd和binimetinib 45 mg bid联合西妥昔单抗的治疗，西妥昔单抗的用药剂量为第1周期400 mg/m2 d1，第2-7周期250 mg/m2 d1/8/15/22，第8周期开始500 mg/m2 d1/15，治疗以28天为一个周期，直至疾病进展(PD)、毒性不可耐受或患者撤回知情同意。研究的主要终点为本地肿瘤机构评估的确认ORR(cORR)，次要终点包括中心肿瘤机构评估的cORR、本地和中心肿瘤机构评估的缓解持续时间(DOR)和至缓解时间(TTR)以及无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、生活质量(QoL)、安全性和耐受性。

　　研究结果

　　研究共纳入125例患者，其中95例患者接受了治疗。患者中位年龄为65岁，60%的患者原发肿瘤部位位于横结肠和右半结肠;76%的患者存在2个及以上的转移灶。

　　主要终点分析

　　针对疗效分析集(ES)的分析显示，主要终点本地肿瘤机构评估的cORR为47.8%(n=92;95%CI，37.3-58.5)，全分析集(FAS)中本地肿瘤机构评估的cORR为47.4%(n=94;95%CI，37.0-57.9)，所有患者均为部分缓解(PR)。ES和FAS中的疾病控制率(DCR)分别为88.0%和88.4%。

　　FAS中，中心肿瘤机构评估的cORR为46.3%，其中3例为完全缓解(CR)，41例为PR。患者的DOR为5.1个月，中位TTR为1.4个月，治疗中位时间为20.1个月。FAS中，本地肿瘤机构评估的中位PFS为5.8个月，预估的中位OS为18.3个月，预估的12个月、18个月和24个月的OS率分别为65%、50%和35%。

　　安全性和耐受性分析

　　Encorafenib的中位暴露时间为4.96个月，binimetinib为4.67个月，西妥昔单抗为4.96个月。99%的患者发生不良事件(AE)，52%的患者发生严重不良事件(SAE)，三例患者因AE导致死亡，包括与治疗无关的肠梗阻及疑似与治疗相关的急性肾衰竭和肺炎。

　　最常见的任意级别AE为腹泻(67%)、恶心(45%)、痤疮(40%)和皮疹(40%)，最常见的≥3级AE包括贫血(11%)、无症状脂肪酶升高(11%)、腹泻(10%)和恶心(8%)。

　　研究结论

　　ANCHOR CRC研究是目前评估三联疗法用于BRAF V600E突变型mCRC患者一线治疗的最大型前瞻性研究，该研究达到了主要终点，患者的cORR为47.4%，中位PFS为5.8个月，中位OS预计可达18.3个月，且治疗耐受性良好。目前，评估三联疗法应用的大型III期试验BREAKWATER研究正在进行中，医脉通将会持续跟进其结果。

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