HER2+乳腺癌是预后较差的乳腺癌亚型，约占全部乳腺癌患者的20%～25%，新辅助治疗与辅助治疗在以“治愈”为主要目标的早期乳腺癌系统治疗中发挥着重要作用。随着抗HER2药物的快速发展，早期HER2+乳腺癌诊疗模式不断革新，T-DM1是首个被批准用于HER2+乳腺癌治疗的ADC药物，突破性地改善了新辅助治疗后non-pCR患者的预后，并获得国内外权威指南一致推荐作为早期HER2+乳腺癌non-pCR标准辅助治疗方案。2023年，新版医保目录落地执行，T-DM1也被纳入其中，有望在未来为更多non-pCR患者带来早期获益。

　　我们邀请到北京大学第一医院刘荫华教授、河北医科大学第四医院刘运江教授，畅谈新时代下，早期HER2+乳腺癌新辅助治疗策略及现状，以及新辅术后病理评估ypN+和/或MP1-3的HER2+乳腺癌患者的治疗决策。

　　早期HER2+乳腺癌的新辅助治疗规范需贯彻

　　HER2+乳腺癌是危险度较高的乳腺癌亚型，患者预后不良，而规范的早期治疗可以为患者争取疾病治愈的机会。结合临床实践经验，请您谈谈早期HER2+乳腺癌新辅助治疗的优势人群与方案选择?

　　刘荫华教授：我们知道HER2+乳腺癌是危险度较高的乳腺癌分型，自从2002年首个抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗进入中国后，在这种基于分型的精准靶向治疗模式下，乳腺癌患者的整体预后也得到了很大提升。截至目前，国内HER2+乳腺癌靶向治疗已经有了20年的应用经验。对于早期HER2+乳腺癌而言，新辅助治疗是一个热点话题。《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2022》1对乳腺癌新辅助治疗适应证也做了明确规定，即对于①肿块较大、②腋窝淋巴结转移、③HER2+、④三阴性、⑤有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者，满足上述条件之一即可选择新辅助药物治疗。所以对于早期HER2+乳腺癌患者进行化疗联合靶向药物的新辅助治疗已经成为国内临床医生的共识。除了通过降期缩瘤达到合适的手术条件之外，新辅助治疗另一项重要意义还在于提供药敏信息，从而指导患者术后的辅助治疗。比如在2023年进入新版医保目录的抗HER2领域首个ADC药物T-DM1，就是新辅助治疗后未达病理学完全缓解(non-pCR)的HER2+乳腺癌患者标准的强化辅助治疗选择。

　　在临床实践中，对于具有新辅助治疗适应证的HER2+乳腺癌患者，为了取得更高的pCR率，我们通常会采用曲帕双靶(曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)联合化疗药物的治疗方案，这也是国内外指南一致推荐的抗HER2新辅助治疗方案。目前在乳腺癌临床中，基于更精细的患者分层实现分类而治是时代所趋的方向。以HER2+乳腺癌患者为例，根据雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)状态还可以再分为不同的类型，ER+/PR+的患者相对于ER-/PR-的患者，接受抗HER2新辅助治疗的pCR率要更差一些。总而言之，在新辅助治疗阶段要尽力为患者争取最大的pCR机会;对于non-pCR患者，后续根据患者的整体情况选择相应的辅助治疗方案，可以让患者获得更高的治疗获益。

　　2022年，您作为召集人，启动成立了“中国早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗多中心协作组”。能否请您为我们分享这一项目的背景、目的及规划?

　　刘荫华教授：HER2+乳腺癌新辅助治疗协作组是我们投入了极大精力并且抱有极大期望的一项重点工作。作为外科医生，我们知道早期HER2+乳腺癌患者在接受曲帕双靶新辅助治疗中如果能够获得更好的pCR率，那相应的生存获益也会得到提升。所以作为初诊的早期乳腺癌患者最先接触的医疗主体，我们联合中华医学会外科分会乳腺外科学组，牵头召集了覆盖全国18个省市的30家中心展开了一项中国早期HER2+乳腺癌新辅助治疗多中心真实世界研究，总入组人数超过一万人，研究结果发现，真正能够接受新辅助治疗的人群大概不足30%2。这意味着，目前为止在HER2+乳腺癌早期临床实践过程中还存在很多缺憾。因此为了促使外科医生针对早期HER2+乳腺癌患者选择更加合理、有效、科学的治疗方案，我们召集成立了“中国早期HER2+乳腺癌新辅助治疗多中心协作组”，协作组由中华医学会杂志社、中华乳腺病专科能力提升项目主办，并且得到了中华医学会外科分会乳腺外科学组与上海罗氏制药有限公司的大力支持。

　　按照“健康中国2030”规划体系，下沉式帮扶也是目前医疗工作当中的重点内容之一。我们希望能够通过搭建不同区域的协作中心，引导各地区的医生在临床工作中更加科学合理地制定治疗策略，帮助具备新辅助治疗适应证的早期HER2+乳腺癌患者得到更有效的治疗，使乳腺癌规范诊疗理念在基层也得到贯彻执行。从2022年开始，由于疫情影响，我们在线下召集的单位主要在分布于东三省、陕西省以及河北省。在公共卫生情况保持稳定的情况下，2023年我们计划在更多地区扩大协作组规模，希望能够在不同的省市自治区建立5-10家协作中心，也希望能够通过线下以及线上的推广帮助医生以及患者充分理解新辅助治疗的必要性，从而把早期HER2+乳腺癌接受新辅助治疗的比例提升到50%以上。

　　关于2023年的工作计划我们已经开始着手启动，因为新辅助治疗的疗效数据比较容易在早期获取，也希望在今年年末能够总结出更加准确的数据。总而言之，对于乳腺癌这个理论上可以实现分类而治的病种，我们希望通过我们的努力可以把临床工作落实地更加科学严谨。

　　T-DM1进医保，药物可及助力新辅助治疗后non-pCR患者临床获益

　　作为HER2+乳腺癌新辅助治疗方案，曲帕双靶已经在国内取得了比较广泛的应用。此前，您参与的一项关于HER2+乳腺癌新辅助治疗的真实世界研究数据正式在《Medicine》发表公布，能否请您为我们分享该试验的研究成果以及为早期HER2+乳腺癌临床实践带来的启示?

　　刘运江教授：新辅助治疗作为围手术期乳腺癌的重要治疗手段，在早期HER2+乳腺癌中应用最为广泛，原因在于此类患者对新辅助治疗更为敏感，达到pCR后晚期生存更优，但是non-pCR患者群预后较差。

　　去年我们发表的真实世界研究旨在证实新辅助治疗曲妥珠单抗(H)和帕妥珠单抗(P)联合化疗作为新辅助治疗方案可提高HER2+乳腺癌患者的pCR率。

　　对于在接受新辅助治疗后病理评估仍为ypN+和/或MP1~3的早期HER2+乳腺癌non-pCR患者来说，后续往往需要进行强化升阶辅助治疗。结合既往临床经验，对于抗HER2新辅助治疗后non-pCR患者，您有哪些辅助治疗药物选择经验?对于T-DM1进入医保后的影响，您又有怎样的展望?

　　刘运江教授：非常好的一个问题。就像刚才说的，HER2+乳腺癌新辅助治疗获得pCR以后，远期生存会更好，甚至有治愈的可能(WHO将患者实现十年无病生存定义为临床治愈);而反之，non-pCR的患者预后相对更差。因此，新辅助治疗于HER2+乳腺癌患者而言意义深远：不仅可以降期保乳;还可将局部晚期不能手术的患者转变为可手术患者;第三是可通过新辅助治疗可以获得治疗药物在患者体内的敏感信息，从而指导后续的治疗，让患者得到最大治疗获益。

　　准确评估新辅助治疗后的病理反应并予以报告非常重要，我国病理界常用Miller&Payne(MP)评估系统，该系统将治疗前的粗针穿刺标本与治疗后的手术标本进行比较，主要针对新辅助治疗后残余肿瘤的细胞丰富程度进行评估，共分为5级。

　　对于non-pCR的这部分病人，除了MP评估系统外，还有国际乳腺协作组推荐的RCB系统，主要评估乳腺原发灶残余肿瘤范围(mm x mm)、残余肿瘤的细胞密度(%)、原位癌所占比例(%)、阳性淋巴结枚数和淋巴结残余转移癌的最大径(mm);该评估系统具有可重复性，适用于不同亚型乳腺癌治疗后的病理评估。

　　结合KATHERINE研究数据及相关指南推荐意见，可针对MP1~3级和/或RCB-Ⅰ~Ⅲ应用T-DM1，T-DM1可改善患者远期生存率并降低复发转移率。在T-DM1进入医保之前其经济因素影响了药物在临床的应用，此后相信T-DM1将会成为non-pCR的患者更好的选择。

　　此前，中国中药及国务院发布了“健康中国2030”规划纲要，提出到2030年实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理，总体癌症5年生存率提高15%。而随着T-DM1的广泛应用及其他强化治疗手段的推出，中国的乳腺癌患者势必有更大获益。

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