药品简介

　　Tremelimumab（IMJUDO?）是一种细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,CTLA-4）抗体，由阿斯利康开发，用于治疗一系列恶性肿瘤。2022年10月，tremelimumab在美国被批准联合度伐利尤单抗（英飞凡?）用于治疗不可切除的成人肝细胞癌（HCC）患者。

　　此外，2022年11月，美国批准tremelimumab联合铂类化疗用于治疗无转移性EGFR和ALK突变的非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。2023年2月，tremelimumab联合度伐利尤单抗获得了欧洲药品管理局（EMA）用于晚期或不可切除的肝细胞癌的一线治疗，并与铂类化疗联合用于转移性非小细胞肺癌。

　　针对PD-1/PD-L1或CTLA-4的免疫检查点封锁疗法已被很好地确定为癌症的治疗方法。PD-1/PD-L1和CTLA-4通过不同的机制抑制T细胞的活化，因此PD-1/PD-L1抑制和CTLA-4抑制的结合被认为可以协同增强T细胞的活化，从而增强免疫应答。Tremelimumab是一种人IgG2单克隆抗体，可与CTLA-4结合，并阻断与其配体CD80和CD86的相互作用，从而增强T细胞对肿瘤细胞的反应。

　　使用说明

　　Tremelimumab在稀释后60分钟内以静脉（IV）输注的形式给药。在体重≥30kg的uHCC患者中，在第一次静脉注射1500mg英飞凡之前，先注射300mg剂量的IMJUDO，然后每4周单独静脉注射一次英飞凡。对于体重<30kg的患者，在第1天静脉注射英飞凡20mg/kg之前，单次给注射4mg/kg剂量的IMJUDO，然后每4周单独静脉注射一次英飞凡。

　　说明书还指出Tremelimumab联合度伐利尤单抗具有免疫介导反应的作用，可能会出现免疫介导的药物不良反应，包括肺炎、结肠炎、肠穿孔、肝炎、内分泌疾病、伴有肾功能不全的肾炎、皮疹或皮炎、胰腺炎、心肌炎和神经毒性。应监测患者的体征和症状，如果发生严重不良反应，应停止或永久停止用药。

　　药理学

　　在体外，tremelimumab与不稳定的人CTLA4-Ig高度结合，对人CTLA4Ig的选择性是对人CD28Ig、B7.2-Ig或IgG1的500倍以上。Tremelimumab抑制人CTLA4-Ig与固定化B7.1和B7.2的结合。在B7阳性Raji细胞刺激的人T细胞母细胞中，tremelimumab增强了IL-2和INF-γ的产生。用tremelimumab和度伐利尤单抗联合体外治疗NSCLC肿瘤消化物，导致INF-γ产生增加，Th1/Th2途径、Th17途径激活的额外上调，以及参与上皮-间充质转化、血管生成。与单独使用度伐利尤单抗相比，阻断CTLA-4活性导致同基因小鼠肿瘤模型中肿瘤生长减少，肿瘤中T细胞增殖增加。

　　临床试验

　　在随机、开放标签的3期HIMALAYA试验中[1]，对晚期肝细胞患者，每4周静脉注射300mgtremelimumab+静脉滴注1500mg度伐利尤单抗（即STRIDE方案），在提高总生存率（OS）方面比每日两次口服索拉非尼400mg更有效。

　　在数据截止时，与索拉非尼组（75.3%；293/389）相比，tremelimumab+度伐利尤单抗组的死亡患者（66.7%；262/393）显著减少。Tremlimumab加度伐利尤单抗组的中位OS为16.43个月，而索拉非尼组为13.77个月。Tremelimumab加度伐利尤单抗组18个月、24个月和36个月的存活率分别为48.7%、40.5%和30.7%，而索拉非尼组的存活率为41.5%、32.6%和20.2%。

　　总的来说，在tremelimumab加度伐利尤单抗组和索拉非尼组中，进展或死亡患者的比例相似（85.2%对84.1%）；中位无进展生存期（PFS）分别为3.78个月和4.07个月。在数据截止时，与索拉非尼组的4.9%相比，tremelimumab+度伐利尤单抗组中12.5%的受试者仍然没有进展；tremelimumab+度伐利尤单抗组的中位进展时间为5.4个月，索拉非尼组为5.6个月，tremelimumab+度伐利尤单抗和索拉非尼的中位反应持续时间（DOR）分别为22.3个月和18.4个月。研究者评估的tremelimumab加度伐利尤单抗的确认客观有效率（ORR）为20.1%，而索拉非尼为5.1%

　　在uHCC的3期HIMALAYA试验中，tremelimumab+度伐利尤单抗组（n=388）和索拉非尼组（n=374）的大多数患者出现了不良事件（97.4%和95.5%）。50.5%接受tremelimumab+度伐利尤单抗治疗的患者和52.4%接受索拉非尼治疗的患者发生3级或4级不良事件。导致治疗中断的不良事件分别发生在tremelimumab加度伐利尤单抗组和索拉非尼组的13.7%和16.8%的患者中；导致死亡的不良事件发生在两个治疗组中的患者比例相似（7.7%和7.2%）。

　　在HIMALAYA中，tremelimumab+度伐利尤单抗（n=388）最常见的不良反应是皮疹（32%）、腹泻（27%）、疲劳（26%），瘙痒症（23%）、肌肉骨骼疼痛（22%）和腹痛（20%）。最常见的3级或4级不良反应是腹泻（6%）、皮疹（2.8%）和疲劳（3.9%）。

　　双免还是免疫+抗血管？

　　欧洲肝脏研究协会（EASL）的《肝细胞癌的系统治疗：一项EASL的立场文件》[2]报告了当前肝细胞癌的全身疗法，该文件指出：与索拉非尼治疗相比，IMbrave150和HIMALAYA在3期试验中均取得了积极的结果。这两种方案根据最新的BCLC分期标准均推荐用于一线治疗。

　　那么应该选择哪种治疗方法，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（泰圣奇+安维汀）还是度伐利尤单抗+tremelimumab（英飞凡+IMJUDO）？这两种方案作为一线治疗的标准仍有待确定。因此，选择关键点之一是患者是否耐受抗VEGF（血管内皮生长因子）治疗，即是否耐受贝伐珠单抗治疗。VEGF诱发包括高血压、蛋白尿、血栓栓塞和胃肠道出血等不良事件。

　　IMbrave150报道[3]，最常见的贝伐珠单抗相关AE是高血压（31.0%），其次是出血（25.2%）和蛋白尿（21.3%）。因为胃肠道出血是与贝伐珠单抗相关的主要不良事件，患者入组前需进行十二指肠静脉曲张筛查，并根据当地护理标准按需治疗静脉曲张，。此外，蛋白尿可能是重要的AE，因为进展后的TKI（酪氨酸激酶抑制剂）方案（如索拉非尼、仑伐替尼和多纳非尼等）也会抑制VEGF，并且发生贝伐珠单抗相关蛋白尿的患者可能需要减少剂量甚至中断TKI治疗。

　　具报道，AE引起的早期贝伐珠单抗中断与接受A+B的患者PFS较短和OS较差有关[4]。另一方面，对于无法耐受抗VEGF治疗的患者，D+T可能更受欢迎，因为该方案不包括抗VEGF抑制剂。

　　但另一方面，对于肿瘤负荷高的患者，A+B可能是首选。在IMbrave150中，接受A+B的患者的PFS时间为6.8个月，反应率为27.3%，而接受D+T的患者在HIMALAYA试验中表现出3.8个月的PFS时间和20.1%的反应率。门静脉主静脉血栓形成（Vp4）患者被纳入IMbrave150，但被排除在HIMALAYA试验之外。与接受D+T治疗的患者相比，接受A+B治疗的患者进展性疾病的百分比较低（19.6%vs39.9%）。因此，对于肿瘤负荷高的患者（例如50%的肝脏受累和门静脉肿瘤血栓形成），A+B可能是更好的选择。

　　最后，尽管英飞凡是国内首个PD-L1抑制剂，但IMJUDO当前未在国内上市，对于想接受英飞凡+IMJUDO治疗的患者无疑增加药物获取的难度，据悉目前香港地区可进行用药申请，对于本文所提方案感兴趣的读者欢迎进行咨询与探讨。

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