EGFR（+）肺腺癌患者缓慢进展后的治疗策略。

　　研究背景：

　　对于EGFR突变阳性转移性NSCLC患者，出现缓慢进展后继续使用原来的EGFR-TKI治疗是一种标准治疗策略。抗血管通路可介导EGFR-TKI耐药，但对于这部分患者，联合治疗的策略依旧存在争议。本研究旨在评估EGFR突变阳性转移性肺腺癌患者出现缓慢进展后继续接受原EGFR-TKI并联合贝伐珠单抗治疗的有效性和安全性。

　　研究方法：

　　2019年6月至2021年12月期间，在重庆大学肿瘤医院中筛选并纳入35例转移性EGFR突变阳性NSCLC患者，EGFR-TKI治疗后出现缓慢进展后继续接受原EGFR-TKI并联合贝伐珠单抗。所有患者在接受治疗前均使用二次活检明确为EGFR突变阳性。缓慢进展的患者接受EGFR-TKI联合贝伐珠单抗（15mg/kgQ3W）治疗直至发生快速进展或不可耐受的毒性。收集并分析联合治疗组的OS（总生存期）、PFS1（定义为开始EGFR-TKI治疗至疾病发生快速进展的时间）、PFS2（定义为开始EGFR-TKI联合贝伐珠单抗治疗至疾病发生快速进展的时间）、DCR（疾病控制率）和AE（不良事件）。

　　患者特征：

　　在这35例患者有14例男性和21例女性，中位年龄62岁，所有患者的组织学类型均为腺癌，所有患者在接受联合治疗前均接受过EGFR-TKI治疗（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、奥希替尼）。17例患者为19外显子缺失突变、16例患者为21外显子L858R突变、6例患者为EGFRT790M突变、1例患者为EGFR罕见突变。12例患者的ECOGPS评分为0分、23例患者为1分。缓慢进展的原因包括11例无症状脑病灶进展、6例恶性胸腔积液和18例其他。随访至2022年1月25日。

　　研究结果：

　　OS分析的中位随访时间为13个月，33例患者可进行疗效评估，基于RECIST评估标准判断：31例SD、2例PD、没有CR和PR。DCR为93.94%。所有患者的中位PFS1和PFS2分别为20.5个月和8个月，中位OS尚未成熟。

　　EGFRT790M、EGFR罕见突变和没有合并突变患者的中位PFS2分别为5.0个月、1.0个月和8.0个月，差异有显著的统计学意义（P=0.002）。单因素log-rank检验提示，吸烟患者和不吸烟患者的中位PFS2有显著的统计学差异（8.0个月vs5.0个月，P=0.013）。转移灶≤2个、没有恶性胸腔积液患者的可能有更长的PFS2（数据没有展示）。

　　多因素分析提示，吸烟状态（HR=3.692，P=0.006）、合并EGFRT790M/罕见突变（HR=2.480，P=0.034）和恶性胸腔积液（HR=3.707，P=0.006）是PFS2的独立预后因素。ECOG评分、EGFR-TKI的类型、EGFR突变状态不是PFS2的预后因素。

　　所有患者均进行了毒性评估。贝伐珠单抗使用1-25个周期，中位使用8.4个周期。2例患者因为1个周期后出现3级转氨酶升高而退出了研究。最常见的治疗相关的≥3级不良事件是高血压（23.7%）、蛋白尿（8.3%）、ALT升高（4.1%）和AST升高（2.9%）。≥3级治疗相关不良事件导致的症状在及时对症治疗后缓解并恢复。没有观察到间质性肺炎和治疗相关的死亡事件。

　　研究讨论：

　　EGFR-TKI的疗效显著但进展不可避免。目前，对于无症状的缓慢进展者，指南推荐继续使用原EGFR-TKI治疗（不停药）。临床前研究提示，部分EGFR-TKI耐药肿瘤细胞依旧可以对EGFR-TKI治疗应答，因此EGFR-TKI获得性耐药患者不停药仍可取得部分获益。一项回顾性研究提示：患者使用厄洛替尼或吉非替尼停药后，快速进展风险显著提高且中位TKI停药至疾病爆发的时间仅8天。此外，获得性耐药导致症状性进展并停用吉非替尼或厄洛替尼患者的SUVmax和肿瘤体积均有升高。因此，EGFR-TKI耐药尤其是没有T790M突变的患者，不建议马上停止TKI治疗，进展后继续使用原来的TKI进行治疗或可以预防肿瘤在短时间内发生快速进展并且还能维持患者的生活质量。

　　既往研究提示，相比EGFR-TKI单药，一线TKI治疗后出现缓慢进展的患者早期使用联合治疗策略可能有更好的获益，而抗血管生成治疗是一种常见的联合配伍用药。JO25576和NEJ026研究证实了一线TKI联合贝伐珠单抗治疗非鳞状NSCLC患者有显著的PFS获益以及良好的耐受性但没能延长患者的OS。此外，在临床前研究中也观察到VEGFR和EGFR通路联合抑制是逆转EGFR-TKI原发和获得性耐药的有效策略。

　　综上所述，EGFR-TKI联合贝伐珠单抗不仅能加强疗效，还可能克服TKI耐药。但在真实世界中，考虑到联合治疗策略的不良反应和长期耐受性，患者和医生更愿意使用EGFR-TKI单药作为一线治疗方案。

　　相比目前二线化疗和继续原来的TKI单药治疗，原TKI联合贝伐珠单抗治疗的数据更优。有些研究观察到对EGFR-TKI的敏感性可能会受到合并罕见突变的影响，复合突变患者的临床缓解率相对较差。基于我们的数据，复合突变比如合并T790M或罕见突变患者的PFS2获益不佳，此外出现胸腔积液的患者似乎也不能从联合治疗策略中获益。

　　研究结论：

　　EGFR突变阳性转移性NSCLC（肺腺癌）接受EGFR-TKI治疗后出现疾病缓慢进展，继续使用原EGFR-TKI并联合贝伐珠单抗治疗，显示了部分良好的有效性和安全性，对于这部分患者而言可能是一个潜在的治疗选择。

　　文章源自网络，如有侵权请联系删除