高达40%-50%的肝内胆管癌患者和高达15%-20%的肝外胆管癌患者合并基因突变。当前对于FGFR2融合、IDH1突变、BRAFV600E突变、NTRK和RET融合、HER2扩增或过表达、MSI-H和TMB-H，都存在有效的治疗方法，并且对于其他潜在靶点，如KRASG12C突变、MDM2扩增和DNA修复缺陷的数据相继出现。本文将概述这些近年改变胆管癌治疗格局的新兴疗法。

　　胆管癌的分子靶向药物大规模基因组测序工作已经阐明了CCA的突变，并根据起源位点显示了不同的分子谱。例如，FGFR2融合和IDH1突变几乎只发生在ICC中。一些改变在ICC中经常同时发生，如FGFR2融合和BAP1突变，而其他的改变往往相互排斥，如FGFR2融合和KRAS突变。突变频率因潜在的病因和地理位置而变化，在亚洲人群中FGFR2融合和IDH1突变的频率较低。

　　CCA的靶向研究

　　FGFR

　　成纤维细胞生长因子（FGF）通路由4个膜酪氨酸激酶受体（FGFR1-4）和22个FGF配体组成。Wu和同事在2013年首次报道了两例ICC病例中存在FGFR2融合，随后的研究显示了这些改变在ICC中的转化潜力和致癌活性。在10%-15%的ICCs中，FGFR2融合已成为该疾病的药物靶点，口服小分子FGFR抑制剂显示ORR为20.7%-41.7%，中位PFS为5.7-9.0个月。

　　2020年4月，可逆的FGFR1-3抑制剂佩米替尼获得了FDA的加速批准，用于既往治疗过的存在FGFR2融合或重排的胆管癌患者。在107例FGFR2融合或重排的患者中，佩米替尼的ORR为35.5%，中位PFS为6.9个月，中位OS为21.1个月。20例有其他FGF/FGFR基因改变的患者或18例无FGF/FGFR基因改变的患者均未见反应。

　　另一种可逆的FGFR1-3抑制剂Infigratinib，，于2021年5月获得FDA加速批准。在108例FGFR2融合或重排的患者中，ORR为23.1%，中位PFS为7.3个月，中位OS为12.2个月。

　　Futibatinib是一种不可逆的泛FGFR抑制剂，于2022年9月获得了FDA的加速批准。它是一个接受肿瘤适应症的共价结合FGFR抑制剂。在FGFR2融合或重排阳性CCA患者中，futibatinib的ORR为41.7%，中位PFS为9.0个月，中位OS为21.7个月。

　　可逆性FGFR1-3抑制剂derazantinib对FGFR2融合的胆管癌患者（ORR，20.7%；PFS，5.7个月）或激活FGFR2突变或FGFR2扩增（ORR，8.7%；PFS，7.3个月）

　　最近，针对FGFR2的RLY-4008，一种高选择性不可逆抑制剂，在FGFR2融合胆管癌患者中显示出早期临床活性，17例患者中有14例（82.4%）对推荐的FGFR抑制剂有活性。

　　其他FGFR抑制剂正在ICC中探索中，包括多激酶抑制剂TT-00420（ClinicalTrials.gov：NCT04919642）、2价FGFR1-3抑制剂E7090（ClinicalTrials.gov：NCT04238715）、FGFR1-3抑制剂HMPL-453（ClinicalTrials.gov：NCT04353375）和不可逆的pan-FGFR抑制剂gunagratinib（原ICP-192；ClinicalTrials.gov：NCT04565275）和KIN-3248（ClinicalTrials.gov：NCT05242822）。鉴于FGFR抑制剂在既往治疗过的患者中取得的成功，一项正在进行的III期临床试验旨在评估佩米替尼相对于一线GemCis的优越性（NCT03656536）。

　　类似设计的infigratinib（NCT03773302）和futibatinib（NCT04093362）的III期试验不再积极招募。FGFR抑制剂的联合研究也在胆管癌中进行。

　　IDH

　　IDH突变异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）催化细胞质中异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸。一些IDH1R132突变导致该酶的新形态活性，从而导致2-羟基戊二酸（2-HG）的异常产生，2-HG是一种抑制组蛋白和DNA去甲基化酶的肿瘤代谢物，并导致广泛的表观遗传改变和肿瘤发生。在系统综述中，ICC和ECC中IDH1突变的频率分别为13.1%和0.8%。

　　艾伏尼布是一种对IDH1突变的特异性抑制剂，于2021年8月获得FDA批准，用于既往治疗的IDH1突变胆管癌患者，因PFS与安慰剂相比大有改善（HR，0.37；在III期试验中，中位数2.7v1.4个月；P，.0001）。虽然ORR为2%，51临床获益的患者为病情稳定（SD）。IDH1抑制剂BAY1436032在12例CCA患者中进行了评估，其中42%的患者病情稳定，但没有客观反应。52BAY1436032在CCA中没有进一步的临床开发计划。针对IDH突变胆管癌的其他药物正在早期试验中（FT2102：ClinicalTrials.gov：NCT03684811，LY3410738：ClinicalTrials.gov：NCT04521686，HMPL-306：ClinicalTrials.gov：NCT04762602）.

　　异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）是一种线粒体蛋白，它通过激活140和172密码子的突变，通过2-HG促进肿瘤的发生。IDH2突变在ICC中发生的频率（2%-5%）低于IDH1突变，并且是报道的针对胆管癌患者IDH2的研究纳入了4例患者，并没有观察到enasidinib的客观反应。

　　胆管癌的新靶点

　　BRAF

　　在大约1%-3%的癌基因中发现了BRAFV600E激活的V600E突变。在II期ROAR篮子试验中，33例既往接受过BRAFV600E突变型BTC治疗的患者接受了BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼的治疗。43例可评估患者中有20例（47%）出现了客观反应，中位OS为14.0个月。2022年6月，FDA批准达拉非尼和曲美替尼用于所有携带BRAFV600E突变的非结直肠实体肿瘤。尽管达拉非尼单药治疗在9例晚期btc患者中有3例显示了客观反应，但其他治疗btc的BRAF抑制剂的数据有限。

　　HER2

　　HER2是一种在ICC（4.8%），更频繁在ECC（17.4%）和胆囊癌（19.1%）中过表达的受体酪氨酸激酶。一项篮子试验中，39例之前治疗BTCHER2放大和/或过表达治疗两个抗HER2抗体，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。39例患者中有9例（23%）出现部分缓解，另外11例（28%）出现至少4个月。57中位PFS为4.0个月，中位OS为10.9个月。在本研究的基础上，该方案已被纳入NCCN指南，治疗先前治疗的晚期her2阳性BTC。

　　抗体-药物偶联物（ADC）DS-8201在既往治疗过的晚期her2阳性BTC患者中显示ORR为36.4%，中位PFS为4.4个月，中位OS为7.1个月。在8例her2低表达的患者中也出现了一种反应。正在进行的MyPathwayher2表达实体肿瘤的国际篮子研究将提供关于DS-8201在BTC中的疗效的额外数据（ClinicalTrials.gov：NCT04482309）。对于her2突变的BTC患者，泛her不可逆酪氨酸激酶抑制剂奈拉替尼在2名患者中显示了（10%）的反应，而在SUMMIT试验的一个亚组中，另外4名患者（20%）中显示了至少16周的稳定疾病反应。曲妥珠单抗联合化疗在晚期HER2过表达或扩增BTC的病例系列中也显示出了益处。

　　多种新型的her2靶向药物正在btc中开发阶段。Zanidatamab，原名ZW-25，是一种针对与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗相同表位的双特异性抗体，在17例晚期预处理btc患者中显示中期ORR为47%。BTC中zanidatamab正在进一步扩大单药治疗（ClinicalTrials.gov：NCT04466891），与化疗联合的探索也在扩大（ClinicalTrials.gov：NCT03929666）。HER2酪氨酸激酶抑制剂图卡替尼正在与曲妥珠单抗联合在HER2阳性的BTC中进行检测（ClinicalTrials.gov：NCT04579380）。在her2过表达的实体肿瘤中，包括CCA（A166：ClinicalTrials.gov：NCT03602079，ZW-49：ClinicalTrials.gov：NCT03821233）。

　　HRD

　　大约3%-4%的btc存在BRCA1（0.6%）或BRCA2（3%）的突变。这些突变导致同源修复抑制，这限制了双链DNA断裂的细胞修复，并导致对铂化疗和PARP抑制剂的敏感性。63例病例报告显示PARP抑制剂对BRCA突变型胆管癌的疗效。64另外10%-15%的ICCs有BRCA1相关蛋白-1（BAP1）突变，15%-20%的ARID1A突变，这两者都导致同源DNA修复和对PARP抑制的敏感性的改变。一项尼拉帕利治疗包括CCA在内的bap1突变实体肿瘤的试验因缺乏疗效而提前终止。奥拉帕利对伴有DNA修复缺陷的胆管癌仍在评估中（ClinicalTrials.gov：NCT04042831）。

　　NTRK和RET

　　涉及三个原肌凝蛋白受体激酶TrkA、TrkB和TrkC（分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码）的致癌融合发生在约0.2%的btc中，并被NTRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼有效靶标。两种药物都获得了FDA批准，基于肿瘤类型的疗效没有组织学。

　　RET融合在胆管癌中也非常罕见，但似乎对RET抑制剂普拉替尼和赛普替尼敏感。NCCN指南中普拉替尼现在被推荐用于既往接受RET融合的BTC患者，赛普替尼被FDA批准用于所有RET融合的实体肿瘤。

　　KRASG12C

　　约12%的KRAS突变存在于12%的ICCs和35%-40%的ECCs中，但只有1%的胆管癌存在KRASG12C突变。在KRASG12C抑制剂adagrasib的初始I/II期研究中，8例btc患者的疾病控制率为100%，有4例部分反应（50%）。进一步的单一治疗扩展和探索adagrasib的联合治疗方法，额外的KRASG12C抑制剂已进入临床开发（GDC-6036：ClinicalTrials.gov：NCT04449874，JAB-21822：ClinicalTrials.gov：NCT05002270）。

　　在kras突变的btc中正在开发的另一种方法是将MEK抑制剂曲美替尼与自噬抑制剂羟氯喹结合（ClinicalTrials.gov：NCT04566133）。这种方法已在胰腺腺癌中显示出临床前和临床活性，并正在多种肿瘤类型中进行测试。

　　免疫治疗

　　在CCA中，免疫治疗适应症并不常见，约2%msi高，3.5%有高肿瘤突变负担。迄今为止，单药PD-1抑制剂的缓解率在5%-20%之间。在II期研究的基础上，纳武利尤单抗单独使用（ORR，3.3-20%）和仑伐替尼联合帕博利珠单抗（ORR，10%）均被纳入了治疗难治性晚期btc的NCCN指南。然而，帕博利珠单抗单药治疗不包括在内，ORR只有6.8%。小型研究使用双重检查点封锁显示有前途的反应率在预处理患者，ORR24%的纳武利尤单抗+伊匹木单抗和ORR11%的tremelimumab+度伐利尤单抗，尽管伊匹木单抗+纳武利尤单抗不如GemCis+纳武利尤单抗先进BTC的一线治疗。

　　免疫检查点抑制剂在胆道癌中的疗效研究

　　全球III期TOPAZ-1研究表明，在一线GemCis中加入度伐利尤单抗后，OS、PFS和ORR得到改善，导致FDA批准了度伐利尤单抗联合化疗用于晚期BTC的初始治疗。两组在6个月时停止化疗，之后度伐利尤单抗的OS有更大的改善（HR为0.91至6个月；6个月后HR为0.74）。亚组分析显示，与世界其他地区相比，亚洲患者的获益更大（HR，0.72v0.89），而基于PD-L1表达的结果没有差异。最近，全球III期keynote-966研究宣布了阳性OS结果，该研究比较了GemCis联合帕博利珠单抗与GemCis联合安慰剂治疗晚期BTC，并允许使用维持性吉西他滨化疗。

　　其他新的免疫治疗药物也已被评估用于晚期BTC。双功能TGF-βtrap和抗pd-l1融合蛋白在159例二线患者中显示ORR为10.1%。一项bintrafuspalfa和GemCis联合一线治疗III期试验因缺乏疗效而提前终止。一项结合bintrafuspalfa与hypofractionedradiation治疗难治性BTC的I期研究仍在进行中（ClinicalTrials.gov：NCT04708067）。在既往治疗过的晚期BTC患者中，一项评估MEK抑制剂cobimetinib联合阿替利珠单抗的II期试验达到了其主要终点，与阿替利珠单抗单药治疗相比，双药治疗的PFS显著增加（3.6v1.9个月；P=0.027）。两组患者的ORR值均较低（3%）。进一步的临床前模型表明，MEK抑制损害t细胞激活，通过添加4-1BB或CD27激动剂来挽救，而联合阿替利珠单抗和CD27激动剂伐利单抗联合或不联合cobimetinib的下一代试验正在进行（ClinicalTrials.gov：NCT04941287）。

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