A2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于2023年6月2日-6日盛大召开。作为肿瘤领域具权威性的年度盛会，多项重磅研究结果公布。其中不乏关于肝胆的治疗研究，本次学会中五类靶向和免疫新药备受关注。

　　tiragolumab联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗在不可切除肝细胞癌患者中的Ib/II期随机评估。

　　背景：

　　TIGIT是一种新型抑制性免疫检查点，存在于活化的T细胞和NK细胞上。Tira（抗TIGIT）可能与其他免疫疗法（如PD-L1/PD-1抑制剂）协同作用。MORPHEUS平台包括多个Ib/II期试验，以确定癌症早期疗效信号和治疗组合的安全性。本次报告了MORPHEUS-Liver研究队列的数据，该研究评估了tira+atezo+bev与对照组（atezo+bev）在uHCC患者中的组合。

　　方法：

　　未经治疗的uHCC患者每三周随机接受atezo（1200mgIV）+bev（15mg/kgIV）联合或不联合tira（600mgIV）。主要终点由研究者通过RECISTV1.1评估ORR。次要终点包括PFS和安全性。

　　结果：

　　共有58名患者被随机分组（tira+atezo+bev，n=40；atezo+bev，n=18）。截至2022年11月28日，tira+atezo+bev组的中位随访时间为14.0个月，对照组为11.8个月。经证实的ORR在tira+atezo+bev组（42.5%）比对照组（11.1%）更高。tira+Aatezo+bef组的中位PFS更长（11.1个月；95%CI:8.2-NE）比对照（4.2个月；95%CI:1.6-7.4），对应于0.42的PFS风险比（HR）（95%CI:0.22–0.82）。在PD-L1+（n=23）和PD-L1-（n=27）亚组中，治疗组的ORR和PFS增加模式相似。与对照组相比，tira+atezo+bev治疗组3/4级治疗相关AE分别为27.5%和33.3%，导致任何治疗中断的AE分别为22.5%和22.2%。

　　结论：

　　与atezo+bev相比，在atezo+bev中添加tira导致更高的ORR和更长的PFS，并且没有发现新的安全信号。这些数据表明，tira+atezo+bev可能是uHCC患者潜在的新一线治疗选择，并值得进一步研究。

　　与主动监测相比，接受atezo+bev治疗的患者的RFS有统计学意义和临床意义的改善。Atezo+bev的安全性通常是可控的。PRO结果分析显示，atezo+bev和主动监测之间的总体健康相关生活质量（HRQoL）和功能相似，并且辅助atezo+bev治疗HCC高危患者不会导致HRQoL恶化。

　　评估TTI-101用于晚期实体瘤患者的I期试验

　　背景：

　　STAT3是一种转录因子，位于控制癌症细胞生存和免疫隔离所必需的基因网络的信号通路的关键中枢。鉴于STAT3在肿瘤发生和免疫抑制中的整体作用，STAT3信号抑制可能具有双重抗肿瘤活性。TTI-101是第一类口服生物可利用的选择性小分子，与STAT3结合并阻止STAT3介导的转录激活。在晚期/难治性实体瘤患者中进行了TTI-101单药治疗的首次人体I期剂量递增和扩大研究（NCT03195699）。

　　方法：

　　标准治疗失败的晚期转移性癌症患者在28天的周期内每天两次接受TTI-101治疗，剂量水平为（DL）1-4:3.2（DL1）、6.4（DL2）、12.8（DL3）和25.6（DL4）mg/kg/d（“3+3”设计）。从配方1（F1）开始，逐步使用TTI-101的三种不同配方。在剂量递增期间，DL3引入了第二代制剂（F2），并将患者分为两组：肝细胞癌（HCC）和其他实体瘤。一旦确定了推荐的第2阶段剂量（RP2D），就对第三代制剂（F3）进行评估。治疗持续到疾病进展、不可接受的毒性或研究停药。

　　结果：

　　关键患者特征包括中位年龄63岁，52%为男性，中位有3人接受过全身治疗。未观察到剂量限制性毒性（DLT）或致命治疗相关不良事件（TRAE）。腹泻是在≥30%的安全人群（n=64）中观察到的唯一TRAE，事件大多为1/2级。F3的耐受性优于F1和F2，无事件≥3级。一名患者出现短暂的4级高血糖，通过胰岛素和二甲双胍缓解。5名患者有严重的TRAE（均为3级），症状得到缓解。TTI-101从DL1-3开始显示线性药代动力学，在DL3时趋于平稳。HCC和其他实体瘤组的RP2D均为12.8mg/kg/d（DL3）。在39名可评估反应的患者中，5名（13%）患者已确认部分反应（cPR），16名（41%）患者病情稳定（SD）。在15名HCC患者中，3名（20%）患有cPR，中位持续时间为10.5个月。另外两个cPR分出现于卵巢癌症（n=1）和胃癌（n=1）。

　　结论：

　　TTI-101耐受性良好，未发现DLT。在不同的肿瘤类型中观察到cPR。TTI-101单药治疗在复发和难治性环境中展现出抗肿瘤活性，特别是在HCC中。关于TTI-101在STAT3驱动的肝癌和转移性乳腺癌中的两项第二阶段肿瘤学研究正在进行中。

　　Zanidatamab用于HER2扩增、不可切除、局部晚期或转移性胆道癌

　　背景：

　　对于在一线治疗（tx）后进展的局部晚期/转移性BTC患者（pts），标准tx提供的临床益处有限，生存率略有提高。HER2靶向治疗提高了乳腺癌和胃癌癌症的生存率，但尚未批准对BTC进行HER2靶点治疗。zanidatamab（zani）是一种HER2靶向双特异性抗体，在一项Ph1试验中，在一组BTC患者中显示出持久的反应。

　　方法：

　　HERIZON-BTC-01是一项开放标签的全球2b期研究（NCT04466891），对先前接受过含吉西他滨治疗的HER2扩增的局部晚期不可切除或转移性BTC（胆囊癌症、肝内和肝外胆管癌）患者进行了zani评估；排除既往接受HER2靶向治疗的患者。Pt队列分配基于肿瘤免疫组织化学（IHC）状态：IHC2+/3+（HER2阳性）的队列1，或IHC0/1+的队列2。根据RECIST1.1，每8周评估一次肿瘤。主要终点是通过队列1中的独立中心评审（ICR）确认的客观有效率（cORR）。次要终点包括其他疗效和安全性结果。

　　结果：

　　入组完成，共有87名患者（第1组，n=80；第2组，n=7）接受了治疗。中位年龄64岁（32-79岁）；54%为女性；66%是亚洲人；52%患有GBC，30%患有ICC，18%患有ECC。Pts在局部晚期/转移性环境中既往治疗的中位数为1行。在队列1中，cORR为41%，中位反应持续时间（DOR）为12.9个月；中位研究随访时间为12.4个月。在数据截止（2022年10月10日）的33名应答者中，49%有持续应答，82%的DOR≥16周。首次应答的中位时间为1.8个月。正在评估无进展生存率和总生存率。在队列2中未观察到反应。在两个队列中（N=87），72%的患者发生了tx相关不良事件（TRAE）；≥10%的患者TRAE为腹泻（37%）和输液相关反应（33%）。Gr3TRAEs发生在18%的患者中，腹泻（4.6%），射血分数（EF）下降（3.4%）在>3%的患者中。两名患者（2.3%）因AE而停用zani。7名患者有严重TRAE；>1pt时未出现AE首选项。未报告与zani相关的Gr4AE或死亡。

　　结论：

　　关键的HERIZON-BTC-01研究结果表明，HER2双特异性抗体zani在tx难治性HER2阳性BTC患者中表现出快速、持久的反应和可控的安全性。鉴于这些数据，zani继续被开发为HER2阳性BTC的tx选项。

　　Tucatinib和曲妥珠单抗治疗HER2阳性转移性胆道癌症（SGNTUC-019）：一项II期篮子研究。

　　背景：

　　胆道癌症（BTC）是一种侵袭性恶性肿瘤，预后较差，目前对晚期BTC的治疗选择有限，二线治疗FOLFOX和S-1的客观缓解率（ORR）分别为5.0%和7.5%。高达20%的BTCs过表达人表皮生长因子受体2（HER2）。Tucatinib（TUC）是一种高选择性HER2导向TKI，已被批准用于治疗HER2阳性（HER2+）转移性乳腺癌和癌症。本文讨论了TUC联合曲妥珠单抗（Tras）治疗既往接受HER2+转移性BTC治疗的患者的疗效和安全性结果。

　　方法：

　　SGNTUC-019是一项开放标签II期篮式研究，评估TUC和Tras在HER2改变的实体瘤患者中的疗效、安全性和耐受性。BTC队列中的Pts先前曾接受过转移性疾病的系统性治疗，并在系统性治疗后进展。符合条件的患者具有局部确定的HER2+转移性BTC。Pts在21天的周期内用TUC和Tras治疗。根据RECISTv1.1确定疾病状态，每6周进行一次评估，持续24周，此后每12周进行一次评估。主要终点是每个研究者评估的确认客观缓解率（cORR）。次要终点包括总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和安全性。

　　结果：

　　截至2022年11月30日数据截止日期，30名患者被纳入BTC队列。中位随访时间为8.3个月。cORR为46.7%（90%CI，30.8，63.0），有14例缓解，包括1个完全缓解和13个部分缓解。DOR中位数为6.0个月（90%CI，5.5，不可估计）。DCR为76.7%（n=23；90%CI，60.6，88.5），中位PFS为5.5个月（90%CI，3.9，8.1）。截止数据时，13名（43.3%）患者死亡，12个月OS率为53.8%（90%CI、35.2，69.1%）。总体而言，报告的最常见的治疗突发不良事件（TEAE）是发热（43.3%，）和腹泻（40.0%）。30名患者中有18名（60.0%）报告了≥3级的TEAE；然而，这些患者中只有6人（20.0%）和2人（6.7%）分别患有与TUC和Tras相关的≥3级TEAE。两名（6.7%）患者因TEAE、胆管炎和肝脏疾病而停止TUC。没有人死于TEAE。

　　结论：

　　在既往接受HER2+转移性BTC治疗的患者中，TUC和Tras的组合耐受性良好。观察到的抗肿瘤活性支持TUC和Tras的组合，未来可以作为既往治疗效果不佳患者的无化疗治疗选择。

　　ReFocus的更新剂量递增结果，这是一项针对胆管癌和其他实体瘤中高选择性FGFR2抑制剂RLY-4008的人体研究

　　背景：

　　RLY-4008是第一种强效、高选择性的口服FGFR2抑制剂，旨在通过靶向FGFR2驱动因子改变和耐药性突变来克服这些限制。研究者介绍了ReFocus的新剂量递增结果，这是一项无缝的I/II期开放标签研究，评估了RLY-4008在晚期FGFR2改变的实体瘤患者中的安全性和初步疗效。

　　方法：

　　成年患者接受RLY-4008评估治疗相关不良事件（TRAEs）、PK、ctDNA和抗肿瘤活性（RECISTv1.1）。

　　结果：

　　截至1月23日30日，116名患者接受了剂量为20-200mg/天的RLY-4008治疗，其中91名患者接受了CCA治疗。50%既往有FGFRi，既往治疗的中位线为3。28/46ctDNA可评估的既往有FGFRi的CCA患者具有≥1个基线耐药性突变，常见的是FGFR2N549X和V564X。RLY-4008具有良好的PK，剂量≥40mgQD，提供FGFR2占有率≥90%。70mgQD是基于FGFRi幼稚CCAf/r患者的PK、安全性、抗肿瘤活性和暴露依赖性肿瘤消退的RP2D。在不同剂量和FGFR2改变的CCA和实体瘤中观察到抗肿瘤活性，放射学肿瘤减少74例（64%），SD/PR减少83例（72%），包括RP2D时达到确诊PR的4/4例（100%）FGFRi幼稚CCAf/r患者。在FGFR2f/rCCA患者中观察到有临床意义的疾病控制和持久反应。总体而言，中位治疗持续时间为24周（范围<1-108周）。105例患者停药（PD（81%），AE（3%），其他（7%））。在不同剂量下，常见的TRAE是低度PPE（57%）、口腔炎（56%）、口干（38%）、脱发（28%）和干眼症（22%）。未观察到4/5级TRAE。

　　结论：

　　这些数据证实了RLY-4008高选择性靶向FGFR2的广泛治疗潜力，证明了对FGFR2改变的实体瘤和基因组改变的令人鼓舞的初始疗效，具有避免FGFR1和FGFR4相关毒性的差异化安全性。ReFocus的第2阶段继续在实体瘤中进行。

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