胆管癌（CCA）是肝胆系统中第二常见的原发性恶性肿瘤。然而，由于其常在晚期被诊断出来，因此不建议进行潜在的治愈性手术治疗。对于胆道癌（BTCs）患者来说，识别和验证可靠的生物标志物对于早期检测、准确诊断、适当的分期和预后、治疗选择和有效监测是至关重要的。虽然已经确定了一些有希望的生物标志物，但实现早期诊断仍然是提高生存率的挑战。

　　常规化疗收益有限

　　常规化疗方案对于晚期CCA患者的生存获益有限，因为有些患者没有反应，而另一些患者在初始反应后会出现进展，因此5年生存率仅为5-10％。虽然有很多研究试图确定预测性生物标志物，但目前还没有生物标志物可用于预测哪些患者会对化疗产生反应。例如，III期SWOG1815试验没有显示出白蛋白紫杉醇联合吉西他滨和顺铂治疗在新诊断晚期BTC患者的总生存期方面显着优于单独使用吉西他滨和顺铂。尽管如此，已经发现对亚组患者有益，并且确定标记物以选择对其他化疗组合也有反应的患者将是有意义的。

　　正在研究的不同类型的生物标志物

　　靶向治疗突变率低

　　随着分子分析越来越广泛的应用，研究者更好地了解了基因组学与患者表型之间的潜在关联，并且已经报道了异柠檬酸脱氢酶（IDH）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）在这些情况下的有趣数据。例如，最初认为FGFR2改变存在于约10-20％的iCCA中，但实际频率要低得多。这在进一步开发这些化合物时具有非常重要的意义。虽然计划在一线环境中开展的研究（例如，futibatinib和infigratinib）由于FGFR2融合阳性人群的低患病率而遇到挑战，但是目前佩米替尼是仍在开发中的化合物。因此，选择肝胆系统恶性肿瘤的靶向治疗仍需要进一步研究和实践。

　　在靶向治疗方面，大多数化合物已在非随机II期研究中测试。由于受试患者数量有限，III期数据收集具有挑战性，未来可能需要考虑基于篮子研究的批准。但需要强调的是，CCA中的随机研究是可行的，例如对携带IDH1突变的患者进行ivosidenib与安慰剂的比较。结果解释是非随机研究的挑战之一，特别是对于iCCA，以及iCCA与其他BTC相比具有更好预后的情况。

　　新的和更具体的化合物也在开发中，如第三代FGFR抑制剂。但是，获取临床试验并匹配相应治疗对于可靶向的治疗的突变仍然存在挑战。目前，只有少数患者可以接受定制治疗。

　　免疫治疗缺少标志物

　　免疫检查点抑制剂在各种癌症类型中已成为标准护理，但在先前治疗的BTC中，帕博利珠单抗作为单一药物的早期试验结果不一致。只有在MSI-H/dMMR肿瘤患者中观察到明显的益处。除了MSI-H/dMMR之外，没有生物标志物可以预测ICI的结果，并且PD-L1表达与BTC患者的ICI活性没有一致的相关性。

　　最近，III期TOPAZ-1试验证明了在顺铂和吉西他滨联合用药中添加PD-L1抑制剂度伐利尤单抗的益处，为化疗超过10年的晚期BTC患者单独设定了新的一线护理标准。最近提出的III期KEYNOTE-966试验证实了联合化疗和免疫治疗的益处，该试验达到了其主要终点，即与单独化疗相比，帕博利珠单抗加顺铂和吉西他滨可改善总生存期，在这种情况下提供了进一步的免疫治疗选择。

　　然而，我们仍需解决一些问题。首先，我们需要确定哪些患者适合一线免疫治疗和化疗的联合治疗。TOPAZ-1研究发现，一些患者对化疗和度伐利尤单抗联合治疗没有受益，而其他患者却显示出长期益处。因此，我们需要生物标志物，包括反应和结果生物标志物、耐药性生物标志物和识别长期生存的患者，来指导免疫治疗。CCA具有免疫抑制性的肿瘤微环境，靶向这些抑制性可能成为免疫治疗的潜在方法。其次，我们需要确定哪些患者在ICI与其他药物联合二线及以后治疗中会受益。LEAP-005II期研究显示，帕博利珠单抗和多激酶抑制剂仑伐替尼联合治疗已经显示有希望的结果。免疫疗法与靶向药物联合使用可能是改善患者预后的方法，例如将艾伏尼布与免疫疗法联合使用可能是改善IDH1突变CCA患者预后的方法。因此，需要预测性生物标志物来确定哪些患者适合使用免疫治疗与其他药物联合治疗，与其他癌症类型相似。然而，我们的目标是为每个患者确定治疗方案，因此不能分开预测性生物标志物的鉴定，不仅针对靶向药物，而且针对免疫治疗。

　　耐药机制尚不明朗

　　更好地了解BTC的耐药机制有助于预测每个患者对不同治疗方案的反应，以选择最合适的治疗方法来改善生存结果。然而，由于肿瘤细胞不断发展复杂的抗性机制，试图在抗癌剂存在下存活，这并不容易。一些化学耐药机制包括：(I)药物摄取减少或药物外排增加，(II)代谢激活/失活受损，(III)分子靶点修饰，(IV)DNA修复能力增强，(V)与细胞存活和增殖相关的信号通路激活，(VI)肿瘤微环境改变，(VII)上皮-间质转化激活。机制的理解尚未完成，但有证据表明，它们也导致BTC对靶向治疗和免疫治疗缺乏反应。

　　总结

　　如前所述，我们需要研究在多重药物治疗下BTC中耐药机制的变化，并监测患者耐药性预测下一步治疗。然而，由于获取肿瘤样本存在的挑战，实施非侵入性的微创液体活检将成为监测CCA耐药性的常用方法。与此同时，需要开展更多的转化研究，以开发更有效的组合策略，最终为患者选择好的治疗方案，提高患者的生存率和生活质量。

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