晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中除了常见的EGFR基因突变外，还有一些少见的驱动基因改变，ROS1是其中少见驱动基因突变之一。2007年，在NSCLC中初次发现了ROS1基因，随后其又在大肠癌、卵巢癌等恶性肿瘤中被检测出[1]。历史数据显示，ROS1融合阳性的肺癌患者接受培美曲塞化疗的疗效有限，中位无进展生存期（PFS）一般很难超过一年，而且与EGFR/ALK阳性NSCLC患者类似，ROS1阳性患者接受免疫治疗的疗效较差。化疗和免疫治疗疗效有限，靶向治疗成为了如今可行的策略。目前ROS1阳性NSCLC的靶向治疗药物包括克唑替尼、恩曲替尼等，随着药物可及性不断提高，造福了大量患者，生存时间得到了明显延长。

　　然而，日益丰富的靶向治疗选择也对临床规范化治疗提出了挑战。在临床实践中，应该如何为患者个体化选择恰当的药物？“医学界肿瘤频道”特邀电子科技大学附属肿瘤医院·四川省肿瘤医院李娟教授，结合一例ROS1阳性晚期NSCLC伴脑转移的真实病例，探讨相关治疗策略。

　　ROS1阳性NSCLC中脑转移高发，

　　优化一线治疗选择至关重要

　　本例患者为男性，58岁，吸烟40余年，平均10支/日。2020年12月，患者无明显诱因出现头痛，以双侧额颞部为著。2021年1月至当地医院就诊，头部MRI显示：双侧大脑半球多发占位，最大者约1.9cm×1.5cm，考虑转移瘤可能性大。胸部CT提示：右肺中叶占位，大小约5cm×3.2cm×3.6cm，考虑肿瘤性病变。纤支镜活检结果显示：少见游离异型细胞，疑似癌。患者接受甘露醇及地塞米松减轻脑水肿对症治疗后，头痛症状缓解不明显。2021年1月18日、2月19日，患者在当地医院接受头部伽马刀治疗。

　　“该患者为明确诊断，2021年2月于四川大学华西医院行肺活检，免疫组化结果显示：CK7（+）、TTF-1（+）、NapsinA（+）、PCK（+）、P40（-），CK5/6（-）。基因检测结果显示：ROS1融合突变。该例患者确诊为右肺中叶腺癌伴右肺门及纵隔淋巴结、脑转移（T2N2M1cIVB期，ROS1融合突变）。”李娟教授表示，“ROS1重排的发生率在NSCLC患者中约为1%~2%，此类患者的特征和ALK相近，通常基线脑转移发生率高[4-6]。对于ROS1阳性NSCLC脑转移患者，优化一线治疗选择对于延长患者生存至关重要。”

　　恩曲替尼长期用药，

　　助力ROS1阳性NSCLC脑转移患者实现长生存

　　针对ROS1阳性NSCLC脑转移患者，李娟教授指出：“克唑替尼是既往国内唯一获批的ROS1-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），克唑替尼在非颅内转移的患者中展现了一定的疗效，大样本人群中的中位无进展生存期（PFS）约为16-19个月，但目前的两项临床试验（PROFILE1001和OxOnc研究）都缺乏针对中枢神经系统（CNS）转移的颅内疗效数据[7,8]。而且，对于初始时无CNS转移的ROS1阳性NSCLC患者，接受克唑替尼治疗后脑转移的累积发生率较高[9]。由于克唑替尼的CNS活性有限，因此CNS转移的治疗和预防存在未满足的医疗需求。”

　　人体内有血脑屏障隔离血液和神经中枢，通过P-gp和BCRP两种转运蛋白完成“排出异物”的工作，恩曲替尼因其非P-gp底物的特性相比一代TKI可更有效的穿透并维持颅内药物浓度。李娟教授分析了克唑替尼和恩曲替尼不同的穿透血脑屏障的能力：“P-gp将底物（如克唑替尼）输出回血液，限制了其在脑中蓄积的能力，导致其无法进入脑内杀死肿瘤细胞。恩曲替尼是一种弱P-gp底物，因此可保留在颅内，不会被输出回血液。”

　　在临床应用中，多项研究已证明恩曲替尼对局部晚期或转移性ROS1融合阳性NSCLC患者是安全有效的。李娟教授解释道：“3项Ⅰ/Ⅱ期临床研究（ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2）的综合分析结果显示[10]，在ROS1阳性初治NSCLC患者中，无论基线是否存在CNS转移，恩曲替尼均展现出了具有临床显著性的客观缓解率（ORR）。恩曲替尼在所有患者中的中位PFS近16个月，在基线无CNS转移患者的中位PFS达21.1个月。所有患者的中位总生存期（OS）达47.8个月，基线CNS转移的患者中位OS也长达28.3个月。”这提示，恩曲替尼为ROS1阳性初治NSCLC伴CNS转移患者的长期生存带来了新的曙光。

　　2021年3月5日，该患者胸全腹CT提示右肺中叶见软组织肿块占位，大小约4.2cm×3.5cm；且颅脑增强MRI提示脑实质内多发强化结节，右侧额叶较大者大小约1.3cm×1.8cm。因此，经综合考量后，该患者从2021年3月16日起开始接受恩曲替尼（600mg，口服，每日一次）治疗。在治疗期间，多次疗效评估结果均为部分缓解（PR），至2023年2月13日最近一次随访时，缓解持续时间已达到23个月，并且仍在持续获益中。治疗期间患者出现的不良反应均为1-2级，可以耐受。

　　恩曲替尼作为一线治疗优选推荐，

　　打开ROS1阳性NSCLC治疗新格局

　　李娟教授表示：“《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2023）》[11]将恩曲替尼作为一线治疗的III级推荐上升至I级推荐，其主要原因是恩曲替尼在既往开展的3项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中表现出鼓舞人心的疗效，克服了克唑替尼在CNS中抗肿瘤活性较差、容易出现CNS转移的不足，并且在脑转移患者中显示出了优异的疗效。恩曲替尼的上市，为ROS1阳性晚期NSCLC患者的治疗增添了新的抗癌利器，期待未来造福更多中国患者。”

　　因此，在临床实践中，对于ROS1阳性晚期NSCLC，尤其是伴有CNS转移的患者，一线治疗应优选恩曲替尼，从而为患者带来更大临床获益，实现更长生存。

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