2023年6月20日，来自美通社的消息——《临床肿瘤学杂志》发表了adagrasib的KRYSTAL-1研究的临床结果。adagrasib是一种有效的选择性KRASG12C抑制剂，在未经治疗的中枢神经系统转移的KRASG12C突变非小细胞肺癌患者中表现出持久的颅内活性。这一结果具有临床意义。27%-42%的KRASG12C患者存在中枢神经系统转移，并且预后较差和疾病进展率较高。

　　KRASG12C突变肺癌脑转移患者预后不佳，Adagrasib显示新希望

　　KRAS突变发生在约25%至30%的NSCLC病例中，其中KRASG12突变约占这些病例的13%。脑转移在KRASG12C突变的NSCLC中相对常见。一项回顾性分析确定了149名KRASG12C突变NSCLC患者，其中60名患者(40%)出现脑转移。从诊断转移性KRASG12C突变NSCLC之时起，12个月累积脑转移发生率为48.2%，且大多数脑转移是在初次诊断时发现的。

　　KRASG12C突变肺癌脑转移患者面临着不良预后。尽管放射疗法和手术历来被用来治疗脑转移瘤，但具有中枢神经系统（CNS）穿透能力的靶向疗法，继续显示出治疗这些转移瘤令人鼓舞的疗效。Adagrasib旨在针对突变的KRAS蛋白并抑制其促进异常癌细胞生长的能力，最近获得美国食品和药物管理局批准，用于治疗对标准治疗无反应的晚期KRASG12C突变NSCLC患者的全身治疗。KRYSTAL-1试验中数据显示出Adagrasib治疗脑转移瘤患者的希望，并且可以不用接受放射治疗等额外的治疗。

　　Adagrasib是一个前瞻性证明颅内活性的KRASG12C抑制剂

　　在Ib期KRYSTAL-1试验中，纳入了25名中位年龄为66岁、患有KRASG12C突变的NSCLC和未经治疗的脑转移瘤的患者（其中大多数是女性且被确定为白人）接受口服adagrasib治疗（600mg，每天两次）。

　　结果显示，参与该研究的患者表现出30%的系统客观缓解率，中位颅内缓解持续时间为12.7个月。此外，靶向治疗显示颅内疾病控制率为90%，研究人员观察到缩小脑内肿瘤的客观缓解率为42%。中位颅内无进展生存期为5.4个月，中位总生存期达到11.4个月。

　　研究人员还指出，adagrasib表现出可控的安全性，仅报告了一些中枢神经系统特异性副作用，包括味觉改变和头晕，这两者与KRYSTAL-1试验之前的报告一致。

　　接下来，为大家分享来自JTOClinResRep报道的一例未经治疗的活动性脑转移患者，接受Sotorasib靶向治疗后神经症状完全缓解的病例。

　　61岁男性因头痛加重，考虑左枕骨血肿入院。行胸部CT显示4.0cm右上叶(RUL)肺肿块、右肺门和纵隔淋巴结肿大。行支气管内超声支气管镜检查，对右侧气管旁和肺门淋巴结进行了经支气管细针穿刺，结果显示低分化肺腺癌。之后出现进行性头痛和意识模糊，行脑部磁共振成像(MRI)显示，左侧枕叶病灶边缘强化，与2周前的成像相比体积有所增加。

　　患者接受了地塞米松治疗，行左枕骨开颅手术和肿瘤切除术。病理结果显示肺原发性转移性低分化腺癌。肿瘤PD-L1高表达（Dako22C3），脑部和淋巴结表达分别是80%和90%。NGS显示KRASG12C突变，无其他基因组改变的突变。组织NGS检测显示KRASG12C，TP53V157F和ARID2E101*突变。

　　1右侧气管旁淋巴结细胞块制备的H&E染色（A），右顶叶脑肿瘤切片的H&E染色(B)

　　患者接受了颅骨切除腔术后立体定向放射外科治疗，并开始帕博利珠单抗200mgQ3W治疗。使用帕博利珠单抗1个月后，脑MRI显示术后变化，没有转移灶证据。患者发生2级甲状腺功能减退症，并接受甲状腺替代治疗。

　　在四个周期的帕博利珠单抗后，影像学检查显示右肺上叶肿物稳定。第五个周期因虚弱和疲劳住院而被推迟，考虑是3级免疫治疗相关甲状腺功能减退症的原因。随后增加甲状腺替代治疗剂量，并在支持治疗后病情好转后出院。

　　出院一周内，患者因严重迷失方向和极度虚弱而再次入院。对脑病可逆原因的检查尚未揭示。脑MRI显示多发脑转移，脑膜强化符合脑膜转移。患者随后开始接受皮质类固醇治疗。患者家属同意在最后一次服用帕博利珠单抗后2个月开始接受Sotorasib960mgQd治疗。

　　2磁共振成像。sotorasib治疗前（A、D）、sotorasib治疗后1个月（B、E）和sotorasib开始后4个月（C、F）。A和D中多发脑转移，B、C、E和F有所改善。

　　服用sotorasib2周后，患者的精神状态和体力有了显著的临床改善。sotorasib治疗1个月后的大脑MRI显示多发增强病灶有明显改善，大多数病灶已消退或显著缩小。胸部CT显示右上叶病灶，右肺门和隆突下淋巴结缩小。

　　sotorasib治疗2个月后发生3级转氨酶升高。Sotorasib暂停，开始皮质类固醇治疗，转氨酶升高好转。患者再次以较低剂量的sotorasib（每天720mg、然后是每天480mg）重新进行挑战。但转氨酶再次加剧，导致永久停用sotorasib。在停药前，患者共接受sotorasib治疗3.5个月。停用sotorasib后1个月脑部MRI显示持续的颅内反应。

　　胸部CTsotorasib治疗前（A、C4.0×2.1cm）；sotorasib治疗后1个月（B、D3.2×1.5cm）。

　　停用sotorasib6周后，患者开始使用三线卡铂、培美曲塞和贝伐珠单抗，目前仍在接受三线治疗。

　　sotorasib和Adagrasib在转移性NSCLC中CNS活性讨论

　　关于sotorasib在转移性NSCLC中的中枢神经系统(CNS)活性的数据有限。在CodeBreaK100试验中，患有活动性、未经治疗的脑转移的患者被排除在外。CodeBreaK100的事后分析中，先前接受过放射或手术治疗的稳定脑转移患者的中位总生存期为8.3个月，中位无进展生存期为5.3个月，疾病控制率为77.5%，中位DoR为11.1个月。值得注意的是，16名患有可评估脑转移的患者中有14名(87.5%)实现了颅内疾病控制。这些结果表明，既往接受过脑转移治疗的患者受益于sotorasib的持续颅内稳定，但sotorasib对初治转移性疾病的效果尚未确定。在CodeBreaK101(NCT04185883)中，有一个针对活动性、未经治疗的脑转移患者的队列，这将有助于阐明sotorasib的颅内活性。

　　Adagrasib是另一种小分子KRASG12C抑制剂，有望用于KRASG12C突变的脑转移非小细胞肺癌。在临床前模型中发现，Adagrasib具有脑脊液渗透性，可延长生存期，并且可使两名NSCLC和未经治疗的脑转移患者的脑转移消退。2022年ASCO大会上首次发现adagrasib在活动性中枢神经系统（CNS)转移KRASG12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出活性。临床前研究显示，adagrasib的颅内客观缓解率（ORR）为33%，颅内疾病控制率（DCR）为85%。此次前瞻性数据确认了这些早期疗效信号，为脑转移未治NSCLC患者提供了选择。

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