原发性肝癌是全球第六位常见恶性肿瘤及第三位肿瘤致死病因，其中肝细胞癌(HCC)是常见的肝癌病理类型，占75%-85%。数据显示，我国占全球肝癌病例的45.3%，肝癌死亡人数的47.1%。肝癌的外科治疗是肝癌患者获得长期生存的重要手段，但肝癌切除术后5年肿瘤复发率高达40%-70%。由于肝癌起病隐匿，诊断时只有不到30%的肝癌患者适合接受根治性治疗，不能切除者的自然生存期仅3～6个月，一项中国6241例患者的真实世界研究显示，约有70%的患者就诊时处于中晚期，其5年总生存(OS)率为10%-20%。

　　近年来，免疫治疗和靶向治疗不断发展，逐渐改变着HCC的治疗格局，单克隆抗体类免疫检查点抑制剂包括CTLA-4单抗、PD-1/PD-L1单抗，被NCCN指南推荐用于不可切除HCC(uHCC)的一线治疗，相关临床研究捷报频传。2023年6月29日，由欧洲肿瘤内科学会(ESMO)主办的世界胃肠道肿瘤大会(WCGIC)如期召开，会议上公布了Himalaya研究的数据，STRIDE方案以4年OS率25.2%刷新肝癌领域研究新记录。

　　Himalaya研究是一项全球多中心、开放标签的Ⅲ期临床研究，纳入人群为初诊不可切除的HCC患者，按1:1:1分别接受度伐利尤单抗(每4周1500 mg)单药治疗、STRIDE方案(在度伐利尤单抗1500 mg每4周1次常规治疗基础上，添加使用一剂替西木单抗 300 mg)或索拉非尼(400 mg，每日2次)。

　　研究结果显示，STRIDE组4年OS率为25.2%，较索拉非尼组提高了67%(25.2% vs 15.1%);病原学检查结果显示，在不同病因(HBV、HCV或非病毒)导致的HCC患者中，STRIDE组较索拉非尼组，4年OS率均有不同程度提高;在获得疾病控制的患者中，STRIDE组的3年OS率为44.6%，较索拉非尼组提高了60%(44.6% vs 27.9%);4年OS率为36%，较索拉非尼组提高了78%(36.2% vs 20.3%);针对于不同疾病应答状态下的患者，研究结果表明，无论是完全缓解(CR)、部分缓解(PR)或者疾病进展(PD)的患者，STRIDE组较索拉非尼组，OS率均有不同程度改善。此外，在安全性方面，最新分析和刚开始的分析结果相比，STRIDE组没有发生新的严重治疗相关不良反应(TRAEs)。

　　STRIDE方案由IgG2亚型CTLA-4抑制剂替西木单抗以及PD-L1抑制剂度伐利尤单抗构成，两者分别通过阻断淋巴结T细胞激活信号的抑制，减少肿瘤微环境中PD-1/PD-L1相互作用，恢复肿瘤免疫，进而发挥协同的抗肿瘤作用。

　　刊发于《Nature Cancer 》的一篇基础研究显示，在抗肿瘤作用上，抗CTLA-4 IgG2配体优于IgG1配体，IgG2亚型CTLA-4抑制剂可与FcγR结合，通过髓系细胞的结合和I型IFN信号驱动免疫快速重塑，并驱动髓系细胞再次编程。在安全性方面，相较于IgG1亚型单抗，IgG2亚型单抗的CDC及ADCC效应更低，降低临床副作用。

　　STRIDE方案不同于以往HCC领域的其他方案，其创新性地使用单次高剂量替西木单抗(一次单剂300mg触发)联合常规剂量度伐利尤单抗，不仅可以全面激活T细胞，促使效应T细胞杀伤肿瘤细胞，也可以减少替西木单抗毒副作用，发挥“高效低毒”优势，为患者带来生存获益。

　　STRIDE方案创新性地使用单次高剂量替西木单抗联合常规剂量度伐利尤单抗治疗初诊不可切除的HCC患者，开创了HCC双免疫治疗领域的新方法。Himalaya研究证实STRIDE方案4年OS率为25.2%，较索拉非尼提高了67%(25.2% vs 15.1%)，特别是在获得疾病控制的患者中，STRIDE方案更是取得了4年OS率36%，较索拉非尼组提高了78%(36.2% vs 20.3%)的好成绩。这一可喜的研究结果有望开启肝癌一线双免疫的新时代，STRIDE方案也将大步走向HCC治疗领域的前端。

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