近年来，以嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)为代表的新型免疫疗法在血液肿瘤领域取得了诸多进展。相较于成人患者，儿童患者的临床研究面临更多限制和挑战，如何在挑战中寻求突破、为儿童血液肿瘤患者争取远期生存与生活质量的更大获益是该领域研究者们不断思考、不懈探索的方向。

　　本期特邀中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)竺晓凡教授接受专访，介绍儿童血液肿瘤领域新药临床研究国内外现状，聚焦于新型免疫治疗，探索分析了突破方向，希望能为广大临床医生和研究者带来有益的启示。

　　儿童新药临床研究提速在即,免疫治疗关口适当前移前景可期

　　Q1、与血液病成人患者相比，在儿童患者中开展临床研究的主要挑战有哪些?

　　竺晓凡教授：儿童血液病临床研究的困难主要在于两大方面。首先，无论是国内还是国际上，针对儿童患者的新药临床试验(IND)其实少之又少。以抗肿瘤药物为例，尽管是同一种药物、同一种适应证，但在儿童中开展临床试验、获批适应证较成人患者往往会滞后很多年。这是国内外普遍存在的现状，主要是受限于相关的法规约束，因为任何一种新药，如果没有获得足够的安全性证据，要用于儿童患者都是很困难的。

　　在政策层面上，我国近年来先后发布了多部儿童抗肿瘤药物临床研发和应用相关的指导原则、法规等，有望推进抗肿瘤新药在儿童患者中的临床试验。例如在成人患者的Ⅰ期临床试验中初步证实了药物安全性以后，允许启动在儿童患者的同步研究，恰当地将关口前移。

　　除了IND以外，研究者发起的研究(IIT)在儿童患者中的开展也受到诸多法律法规的要求和限制，包括伦理审批、知情同意等，比成人患者的研究更加复杂。以知情同意为例，除了监护人需要签署知情同意书之外，儿童也需要根据其年龄、认知能力分层签署相应的知情同意书。相信未来在国家新的政策和法规支持下，儿童肿瘤新药临床试验会迎来快速发展。

　　Q2、近年来，以CAR-T和双特异性抗体为代表的新型免疫疗法是儿童白血病领域的研究热点，国内外有哪些主要进展和挑战?您和团队有哪些相关探索?

　　竺晓凡教授：免疫治疗近年的发展的确是非常快速的。以CAR-T为例，中国学者在儿童血液肿瘤领域也开展了大量的探索，在国际上保持着高频率的发声，尤其是用于复发或难治性急性淋巴细胞白血病(R/R ALL)的治疗取得了显著进展。同时，国产CAR-T研发也越来越多。这些都是非常可喜的势头。但儿童患者的CAR-T治疗临床研究也面临很多挑战，例如自体CAR-T涉及到细胞采集的问题，小年龄、小体重儿童采集困难，应用就会受限。

　　双特异性抗体是另一大类新型免疫治疗。以CD19/CD3双抗为例，在国外获批已将近10年，而在国内的上市时间滞后了6年左右、且获批的适应证是用于成人R/R ALL，用于儿童患者治疗的适应证去年5月才获得国家药品监督管理局(NMPA)批准、更加滞后。因此业内专家也在呼吁今后这类新药的儿童适应证是否可以附条件获批，使儿童患者能够更早地用上新药，早日解决可及性问题，提高足剂量、足疗程治疗比例，使疗效、获益更好。

　　此外，目前国内的研究中CAR-T、双抗等新型免疫治疗的介入时机普遍是比较晚的，主要是用于复发或难治性疾病，患者获得缓解后通常再桥接造血干细胞移植，导致部分患者获益有限，如果将时机适当前移或可更大获益。因此我们就有了这样的思考，能否在既有的多中心大样本队列研究基础上，挑选出部分患者，比如一线诱导治疗后微小残留病灶(MRD)阳性的患者，介入CAR-T或双抗治疗，或许能够进一步提高疗效、更少地接受造血干细胞移植，这对儿童患者尤为重要，远期生活质量会大大提高。这也是儿童血液肿瘤界很多专家的共同看法。我们团队正在开展相关的探索，希望能取得理想的结果。

　　国内原创研究日益丰富CAR-T受益人群稳步拓展

　　Q3、今年的CASH大会上，您在主题报告中指出免疫微环境的监测及多组学分析可助力临床优化治疗决策，是值得研究的重要方向。您认为在哪些类型的研究中需要重点关注这两方面?

　　竺晓凡教授：肿瘤细胞的生长有赖于微环境的供给。对于那些经过规范的特异性免疫检查点抑制剂治疗或CAR-T细胞治疗不能达到满意缓解的难治性患者，积极地开展造血微环境分析、靶点检测等，可能有助于寻找到难治的机制以及新的治疗机会，为临床提供有价值的信息。因此，建立转化研究团队、重视生物样本留存是两大重要的方面。目前很多CAR-T或双抗等新型免疫治疗的临床试验中都会设置一些探索性分析，在治疗的不同时间点采集患者生物样本、完整记录临床信息，这对于后期深入地开展研究工作是非常必要的。

　　Q4、您曾在访谈中提到，目前CAR-T在儿童白血病治疗中的进展主要来自国外大型队列研究的证据，导致这一现状的原因是什么?要改变这一现状需要从哪些方面进行突破?

　　竺晓凡教授：正如前面所谈到的，新药获批的滞后性、儿童临床试验的法规约束等都是限制国内临床研究创新性和时效性的主要因素。但近年来我们欣喜地看到，国内原创性研究也在逐步增加。

　　目前CAR-T治疗的大型前瞻性临床试验中，睾丸白血病、中枢神经系统白血病都被排除在入组标准之外，因此这部分患者没有机会获益于这一新技术。我们中心率先开展了CAR-T治疗儿童睾丸白血病的探索，尽管样本量不大，但是一项创新性和前瞻性比较强的尝试。成果发表已3年多，入组患者随访已近5年，远期生存结局非常令人满意，这组患者得以安全地豁免了睾丸切除或睾丸局部放疗，远期生活质量也明显获益。

　　此外，我关注到国内其他中心如高博医学(血液病)北京研究中心北京博仁医院团队在中枢神经系统白血病的CAR-T治疗方面做了有益的探索。

　　这些创新性地探索使更多预后不良的儿童血液肿瘤患者获得了从CAR-T治疗中获益的机会，非常有价值、有意义。希望未来有更多的研究推动CAR-T治疗应用范围的拓展，例如髓外复发的患者，使这一新技术惠及更广泛的人群。

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