每年8月是国际免疫宣传月，强调了为所有年龄段的人常规接种疫苗的重要性。众所周知，免疫疗法(如免疫检查点抑制剂、细胞疗法)从根本上改变了癌症治疗方法。然而，癌症疫苗的成功更不容易实现。虽然针对特定病毒的疫苗已被广泛用于预防癌症的发生，但只有两种疫苗可提高晚期癌症患者的生存率:sipuleucel-T和talimogenelaherparepvec。这代表了两种有吸引力的方法:接种针对同源抗原的疫苗和使用原位肿瘤进行启动反应。本文将借免疫宣传月之际，就肿瘤治疗性疫苗研发面临的挑战和机遇进行展开讨论。

　　癌症疫苗“编年史”

　　治疗性癌症疫苗已有很长的历史。FDA在一种检查点抑制剂获批之前20多年批准了一种癌症免疫疗法。1990年，BCG膀胱内灌注被批准用于治疗和预防膀胱尿路上皮原位癌，以及预防经尿道切除术后的原发性或复发性Ta和/或T1期尿路上皮癌，该批准是基于开放标签研究：在接受膀胱内BCG治疗的原位膀胱癌患者中，有50%的组织学完全缓解。虽然卡介苗的确切抗肿瘤机制尚不清楚，但有人提出卡介苗被膀胱癌细胞内化，然后激活肿瘤细胞抗原呈递和细胞因子释放。这导致免疫细胞(包括T淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞和巨噬细胞)被募集到肿瘤床，并与细胞因子的产生一起引发免疫细胞介导的肿瘤细胞毒性。

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　　癌症疫苗究竟有何魔力？

　　疫苗可纠正或挽救T细胞抗肿瘤免疫中的关键功能障碍，如抗原呈递缺陷、未充分启动、免疫偏向于不相关的躯干突变、肿瘤微环境中的免疫抑制或抗原启动的T细胞的永久性耗竭。这些缺陷可导致肿瘤平衡、部分肿瘤杀伤，并导致肿瘤生长逃逸。治疗性癌症疫苗值得特别关注。这些治疗通过给予免疫佐剂和经常(但不一定)联合给予肿瘤抗原来诱导抗肿瘤免疫应答。适当的疫苗接种可通过以下方式改善抗肿瘤免疫:更好的抗原呈递、稳健的启动、强制呈递肿瘤相关抗原和产生非耗竭的细胞毒性T细胞。

　　肿瘤相关抗原疫苗

　　肿瘤相关抗原(TAAs)可以是在肿瘤细胞上优先过度表达的自身抗原，也可以是在正常健康细胞或癌症上显示的仅在肿瘤细胞和成人生殖组织中表达的抗原。taa的例子包括CEA、CA-125、MUC-1、PSA、PAP、PSMA、TERT、WT1、NY-ESO1、Her-2/neu、mesothelin、survivin、MAGE-A1、MAGE-A3和gp100。对这些自身抗原具有高亲和力的T和B细胞常因中枢和外周耐受而从免疫组库中清除。因此，强效疫苗必须通过刺激亲和力较低和罕见的taa反应性T细胞来打破免疫耐受。这些类型的抗原可以特异性地加入到疫苗中，从而在接受治疗的受试者中引起taa特异性抗肿瘤免疫应答。

　　2010年，FDA批准自体细胞免疫疗法sipuleucel-T用于治疗无症状或症状轻微的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。Sipuleucel-T是一种树突状细胞(DC)疫苗，可引发针对前列腺酸性磷酸酶(PAP)的免疫应答，PAP在大多数前列腺癌上表。Sipuleucel-T是FDA根据3项3期试验结果批准的一种用于癌症的自体细胞疗法。在关键的随机3期IMPACT研究中，与对照组相比，sipuleucel-T使死亡风险降低了22.5%，并使生存期延长了4.1个月，表明中位总生存期(OS)为25.8个月，而对照组为21.7个月。已经开展了多项sipuleucel-T与IL-7、抗ctla-4和抗pd-1的联合试验。虽然这些治疗可诱导t细胞应答发生变化，但这些联合治疗未产生显著的客观缓解率。Sipuleucel-T还与镭-223联合应用，镭-223是另一种fda批准的靶向骨转移的前列腺癌治疗方法。

　　然而，迄今证明TAA疫苗的临床益处很小，原因可能是难以达到高亲和力抗原特异性t细胞活化和扩增的有效阈值，同时避免正常细胞上表达的TAA引起的侧支毒性。

　　肿瘤特异性抗原疫苗

　　肿瘤特异性抗原(tsa)是由癌病毒和体细胞突变编码的共享或私有新抗原所表达的新生表位。tsa具有真正的肿瘤特异性，无中枢耐受。因此，高亲和力tsa特异性T细胞可能在癌症患者中更普遍。

　　在KEYNOTE-942(一项随机、前瞻性、开放标签的2b期研究)中，Moderna和默克公司宣布了个体化mRNA癌症疫苗联合检查点抑制剂的有前景结果。mRNA-4157/V970是一种基于mRNA的新型个体化癌症疫苗，由编码多达34个新抗原的合成mRNA组成，该mRNA是根据患者肿瘤DNA序列的独特突变标签设计和生产。高危ⅲ/ⅳ期黑色素瘤完全手术切除后，患者分别接受mRNA-4157/V940联合帕博利珠单抗辅助治疗和帕博利珠单抗单独辅助治疗1年，直至疾病复发或出现不可接受的毒性。在无复发生存这一主要终点方面，mRNA-4157/V940联合帕博利珠单抗的HR为0.56(p=0.0266)，具有统计学意。这是对癌症新抗原疫苗进行的前瞻性随机研究，该研究证明了统计学上显著的临床疗效。

　　溶瘤病毒疫苗

　　Talimogenelaherparepvec(T-VEC)是一种溶瘤病毒疗法，于2015年获得美国FDA批准，用于初次手术后复发的黑色素瘤患者不可切除的皮肤、皮下和淋巴结病变的局部治疗。T-VEC是一种单纯疱疹病毒，通过基因工程结合GM-CSF并删除ICP34.5和ICP47。它被设计为优先在肿瘤中复制，产生GM-CSF，并刺激抗肿瘤免疫应。目前认为，肿瘤内注射T-VEC可触发局部和全身性免疫应答，从而导致细胞溶解、TAAs释放，以及随后激活固有和适应性免疫系统，从而诱导肿瘤抗原特异性效应t细胞抗肿瘤免疫。T-VEC的批准基于关键的3期OPTiM研究，该研究显示与gm-csf治疗的患者相比，T-VEC在持久缓解率(16.3%vs2.1%)、总缓解率(ORR)(26.4%vs5.7%)和CR率(11%vs1%)方面有显著改善。T-VEC组OS为23.3个月，gm-csf组OS为18.9个月。

　　treatment-na?ve晚期黑色素瘤患者在缓解率和OS方面均有临床获益。2022年12月，FDA批准nadofaragenefiradenovec(一种溶瘤病毒疗法)用于治疗高危、卡介苗难治性非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)原位癌(伴或不伴乳头状肿瘤)。Nadofaragenefiradenovec是一种非复制型腺病毒，在一项多中心临床研究中进行了评估，在高危bcg难治性nmibc患者中，Nadofaragenefiradenovec达到了51%的CR率，中位缓解持续时间为9.7个。

　　总体而言，溶瘤病毒单药疗法产生的临床获益非常有限。溶瘤病毒与检查点抑制剂的联合治疗被证明更有前景。迄今为止，临床研究表明，溶瘤病毒与检查点抑制剂联用时有效。然而，由于循环中和抗体的流行，病变内或局部给药是必要的。限制了可通过溶瘤病毒治疗的肿瘤类型，因为大多数癌症不容易通过皮肤接触或通过微创手术获得。

　　Autologous-cell疫苗

　　临床上已经对使用被杀死的癌细胞或由癌症抗原启动的抗原呈递细胞的自体细胞疫苗进行了研究。虽然sipuleucel-T被设计成对一种特定抗原产生反应，但DCs可以被不同或多种抗原激发来治疗其他类型的癌症。GVAX疫苗是利用不同载体和载体靶点(包括自体肿瘤细胞、同种异体肿瘤细胞系和旁观者第三方肿瘤细胞系)制备的分泌gm-csf的细胞疫苗。促进DC抗原呈递、活化和存活。在黑色素瘤、胶质瘤、前列腺癌和肺癌中测试GVAX的研究表明，尽管能够刺激免疫应答，但疗效有限。

　　固有免疫激动剂

　　治疗性癌症疫苗的免疫表型分析揭示了固有免疫系统在协调强效适应性免疫中的重要性。固有免疫细胞如树突状细胞参与TAAs或tsa的呈递，并可能通过感知病原体相关或损伤相关的分子模式进一步激活，随后释放促炎细胞因子，同时通过在肿瘤微环境中启动和激活抗原特异性T细胞参与适应性免疫。

　　PF-3512676是一种人工合成的胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤寡脱氧核苷酸TLR9激动剂，已经过充分研究。在两项开放标签的1期研究中，基底细胞癌和黑色素瘤患者接受PF-3512676单药治疗时，以及肺癌患者接受PF-3512676联合卡铂和紫杉醇治疗时，均观察到包括CR在内的客观缓解。

　　在早期1期研究中，固有免疫激动剂具有很有前景的活性，但通常未能转化为后期试验。其中许多药物仅限于瘤内注射，这可能使其在涉及多个肿瘤部位的后期试验中更难达到一致的活性。治疗顺序、组合、配方和肿瘤适应证都需要进一步研究。

　　细胞毒性疗法作为启动疗法

　　常规的细胞毒性治疗，包括化疗和放疗，在减少肿瘤细胞和释放肿瘤抗原方面具有重要作用，这可能是一种有效的癌症疫苗的启动治疗。与接受多西他赛单药治疗的历史对照患者相比，接受过表达psa的重组痘苗病毒疫苗治疗的患者在随后接受多西他赛治疗时，psa特异性t细胞应答较高，PFS较长。在另一项研究中，晚期癌症患者接受了由包裹在生物可降解聚dl-乳酸-羟基乙酸共聚物微粒中的CYP1B1质粒DNA组成的疫苗，该疫苗使患者对后续挽救性化疗产生了有意义的持久临床应答。

　　结论与未来展望

　　治疗性癌症疫苗领域在过去10年经历了充满活力的创新，正在进行临床研究的各种治疗性疫苗证明了这一点。然而，在FDA较早批准自体细胞疫苗和溶瘤病毒之后，我们尚未看到此类药物的任何后续药物在后期试验中显示出令人信服的临床益处。也就是说，从这些研究中获得的丰富临床经验，以及对免疫表型分型的新见解，为研究者实现下一个突破奠定了良好的基础。我们已经看到，迄今为止，检查点阻断联合个性化癌症疫苗尚未产生令人信服的临床应答，这可能支持抗原启动不足或缺陷是失败原因之一的假设。后面，我们需要考虑某些癌症疫苗在新辅助/辅助治疗中作为前期干预措施是否显示出更大的临床益处。

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