治疗不可切除的先进期或转移性胆道癌（BTC）是一项具有挑战性的任务，而加拿大的治疗指南则提供了关于这一领域的一些线索。在治疗不可切除的全身性疾病时，常规的治疗是以化疗为基础，并加入免疫检查点抑制剂。对于辅助治疗和新辅助治疗，目前尚缺乏足够的证据，因此具体的治疗建议仍需结合患者的临床情况和综合评估。

　　加拿大指南的8大建议

　　对于晚期不可切除或转移性胆道癌的患者，应考虑使用吉西他滨-顺铂联合免疫治疗（度伐利尤单抗）作为一线治疗方案。

　　对于具备接受全身治疗条件的晚期不可切除或转移性胆道癌患者，强烈建议通过二代测序对相关胆道癌基因进行基因组分析。这一分析在诊断时进行，以便制定治疗计划并获取第二线靶向药物的治疗手段。

　　对于晚期胆道癌患者，在吉西他滨-顺铂为基础的治疗方案进展后，可考虑在二线治疗阶段使用FOLFOX方案。

　　对于仅经历一线全身治疗后进展的CCA患者，应考虑在FGFR2融合基因存在的情况下使用FGFR2抑制剂（佩米替尼）进行治疗。

　　IDH1抑制剂可供IDH1突变患者使用，由于IDH1抑制剂（艾伏尼布）未在加拿大上市，因此指南推荐加拿大患者可以考虑从渠道其他获得该药物。

　　对于仅经历一线全身治疗后进展的胆道癌患者，在NTRK融合基因存在的情况下，应考虑使用NTRK抑制剂（恩曲替尼或拉罗替尼）作为治疗选择。

　　对于仅经历一线全身治疗后进展的胆道癌患者，在其他可用的靶向药物（例如BRAF、HER2、RET、MSI）存在的情况下，可考虑通过临床试验或其他获得手段进行靶向治疗。

　　对于缓解目的的局部区域疗法，应考虑并与多学科团队进行讨论。

　　一线全身治疗：以GP化疗为基础，联合免疫重点突破

　　顺铂与吉西他滨

　　在2010年，顺铂与吉西他滨联合使用是标准治疗，在三期ABC-02试验中，它显示出明显降低死亡风险的优势，尤其是在晚期或转移性胆道癌患者中（OS：11.7个月vs8.1个月；HR，0.64；95%CI，0.52-0.80；p<0.001）。尽管ABC-02试验在八个周期后停止了吉西他滨-顺铂治疗，但许多肿瘤学家将与患者讨论继续使用联合化疗或者吉西他滨单药治疗直至进展或给药限制性毒性的可能性。

　　其它化疗方案

　　其他双药化疗方案与吉西他滨-顺铂在一线胆道癌治疗中进行了比较，但都没有表现出在总生存期上的统计学显著改善。虽然吉西他滨-顺铂一直是胆道癌的标准化疗的根据，但对于可能对吉西他滨-顺铂耐受性较差的患者，可以考虑使用吉西他滨单药或吉西他滨-奥沙利铂。后续研究中包括改良FOLFIRINOX（氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）、吉西他滨-顺铂加强对血管内皮生长因子受体的靶向药物治疗，以及吉西他滨-奥沙利铂-卡培他滨组合在内的方案并不能改善生存结果。

　　度伐利尤单抗

　　三联疗法结合吉西他滨、顺铂和抗PD-L1检查点抑制剂度伐利尤单抗，是十多年来在胆道癌一线治疗中取得重大改善的研究结果。这一结果来自TOPAZ-1研究，一个III期、随机、双盲试验，评估了685例晚期胆道癌患者中吉西他滨-顺铂加度伐利尤单抗与吉西他滨-顺铂的比较。在这个研究中，两组患者均接受了八个周期的吉西他滨-顺铂。在2022年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）年会上发布的一项新分析结果显示，吉西他滨-顺铂加度伐利尤单抗治疗导致了中位总生存期的延长（12.9个月vs11.3个月），相比于吉西他滨-顺铂加安慰剂治疗，死亡风险降低了24%（HR0.76；95%CI0.64-0.91）。与对照组相比，三联疗法在无进展生存期上的改善具有统计学显著性（中位PFS7.2个月vs5.7个月；HR0.75；95%CI0.63-0.89；p=0.001），整体缓解率也更高（26.7%vs18.7%）。两组的3/4级不良事件和生活质量变化相似。

　　帕博利珠单抗

　　KEYNOTE-966试验也报道了帕博利珠单抗（一种抗PD-1检查点抑制剂）加吉西他滨-顺铂与吉西他滨-顺铂加安慰剂相比的治疗效果的改善。该试验纳入了1069名晚期或转移性胆而受了安慰剂，反映出不同地区的实践差异。帕博利珠单抗组的中位总生存期明显延长，与安慰剂组相比（12.7个月vs10.9个月；p=0.0034），帕博利珠单抗加吉西他滨-顺铂与死亡风险降低17%有关（HR0.83；95%CI0.72-0.95）。帕博利珠单抗组和安慰剂组的24个月生存率分别为25%和18%。中位无进展生存期在帕博利珠单抗组为6.5个月，安慰剂组为5.6个月（HR0.86；95%CI0.75-1.00；p=0.023），但由于应用了p=0.0125的显著性边界，这一改善并不具有统计学显著性。两组的整体缓解率（29%）和治疗相关的不良事件相似。

　　I药与K药如何选择？

　　综合TOPAZ-1和KEYNOTE-966试验的结果，向吉西他滨-顺铂方案中加入免疫治疗在晚期不可切除或转移性胆道癌患者中有益。虽然TOPAZ-1试验显示度伐利尤单抗方案在2年总生存期方面比对照组获益更大（2年总生存率提高了12.1%vs.7%），但是KEYNOTE-966试验允许在完成八个周期化疗后继续使用吉西他滨，这可能影响了疗效的大小。在没有直接比较试验的情况下，免疫治疗的选择是基于其可及性。目前，只有度伐利尤单抗获得了与基于吉西他滨的疗法联合应用于晚期不可切除或转移性胆道癌的适应症。

　　一线治疗进展后：FOLFOX方案与靶向治疗再添希望

　　二线化疗

　　对于在一线化疗后只有少数患者能在二线治疗中获益（15-25%）。治疗胆道癌患者进展至吉西他滨-顺铂后的常见的二线治疗选项是氟尿嘧啶、奥沙利铂和亚叶酸联合治疗（FOLFOX）。这是基于III期ABC-06研究的结果，该研究实现了其主要终点，证明了改良的FOLFOX相对于积极症状对照组的生存期改善（中位总生存期：6.2个月vs5.3个月；HR0.69；95%CI0.50-0.97；p=0.031）。

　　脂质体伊立莫替康加5-氟尿嘧啶/亚叶酸在进展至吉西他滨-顺铂的一线治疗后也显示出有效性。在NIFTY试验的II期研究中，报告了使用脂质体伊立莫替康和5-氟尿嘧啶/亚叶酸的BTC患者在中位总生存期上显著延长（8.6个月vs5.5个月；HR0.68；95%CI0.48-0.95；p=0.024）。然而，NALIRICC试验（招募了类似人群）未能达到其主要终点，显示Nal-IRI+5-FU/LV在PFS上没有益处（中位PFS分别为2.8个月和2.3个月），也没有在总生存期上表现出益处（中位总生存期分别为6.9个月和8.2个月）。

　　靶向治疗

　　在先前治疗过的晚期胆道癌患者管理中，靶向药物也起到了一定的作用，尽管每种药物只适用于一小部分携带特定基因改变的胆道癌患者。佩米替尼和Infigratinib都是纤维母细胞生长因子受体（FGFR）家族基因的抑制剂，经加拿大卫生部批准用于已治疗过的、不可切除或转移性胆管癌并检测出FGFR2基因重排的患者。这些批准是基中位总生存期为17.5个月（中位随访：42.9个月），Infigratinib的中位总生存期为12.2个月（中位随访：10.6个月）。在类似人群中进行的II期临床试验报告了FGFR抑制剂Derazantinib和Futibatinib的中位PFS分别为8和9个月。正在进行的III期临床试验评估FGFR抑制剂与吉西他滨-顺铂一线治疗在不可切除或转移性胆管癌和FGFR2融合患者中的疗效，包括FIGHT-302试验（佩米替尼，NCT03656536；预计首要完成时间：2027年10月）和FOENIX-CCA试验（Futibatinib，NCT04093362；预计首要完成时间：2023年9月）。

　　针对携带BRAFV600E突变或HER2扩增或过表达的肿瘤的患者，BRAF和HER2抑制剂是新兴的靶向药物，可以通过临床试验登记或特殊获取途径获得。达拉非尼和曲美替尼（BRAF和MEK抑制剂）在43例先前治疗过的不可切除、晚期或转移性BTC携带确认的BRAFV600E突变的患者中进行了研究，作为II期ROAR篮子试验的一部分。该方案的客观缓解率为51%，中位总生存期为14个月。NCI-MATCH试验（H亚组）还发现在4例携带BRAFV600E突变的BTC患者中，达拉非尼和曲美替尼的缓解率高达75%。抗HER2单克隆抗体pertuzumab-trastuzumab和trastuzumabderuxtecan的临床试验还报告了分别为23%和36%的客观缓解率，以及先前治疗的转移性BTC患者的中位总生存期分别为10.9个月和7.1个月。探索trastuzumab与吉西他滨-顺铂联合治疗的II期BILHER研究（NCT03613168）已经完成，但尚未公布结果。

　　尽管BTC患者中个别可行的基因改变比例较小，但总体上，大约30%的BTC可能存在潜在可行的基因改变。其中，大多数改变富集在iCCA患者中，除了HER2扩增和过表达，这在GBC（10-16%）和eCCA（5-11%）患者中更为常见。鉴于BTC具有基因多样性、预后不佳且治疗选择有限，再加上正在临床试验中评估基因改变靶向治疗的疗法数量正在增加，强烈建议对于适合接受全身治疗的晚期和转移性BTC患者进行二代测序早期检测，建议在诊断时进行，以便在二线治疗中进行治疗计划。

　　总结

　　晚期不可切除或转移性BTC一线治疗的标准治疗是在吉西他滨-顺铂的化疗基础上添加免疫检查点抑制剂。靶向药物由于缺乏大型III期随机试验，同时也缺乏分子检测这限制了靶向药物的使用，但鉴于BTC中相关的可操作突变数量不断增加，强烈建议患者进行基因测试。

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