近日《新英格兰医学杂志》发表了题为“AlpelisibinIntractableNon-Islet-CellTumorHypoglycemia”的文章引起了社会各界的强烈反响。一名57岁病情严重的晚期肺癌患者因急性低血糖在哈达萨大学医学中心初次得到成功治疗。在常规升糖治疗无效后，哈达萨肿瘤学家和内分泌学家尝试使用乳腺癌药物Alpelisib治疗，并在几个小时内见效。事实证明这是一项成功的科学突破。

　　非胰岛细胞瘤低血糖

　　低血糖可由多种肿瘤引起，包括胰岛肿瘤和非胰岛肿瘤。非胰岛细胞瘤低血糖（NICTH）是一种罕见但严重的恶性肿瘤并发症。此类低血糖的常见原因是胰岛素原样生长因?II(proIGF-II)异位分泌引起的低胰岛素性低?糖。其他潜在但不太常见的原因包括产生针对胰岛素或胰岛素受体的自身抗体以及导致肝脏或肾上腺破坏的大量肿瘤负荷。NICTH更常见于间叶性肿瘤、纤维瘤、类癌、骨髓瘤、淋巴瘤、肝细胞癌和结直肠癌患者。

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　　迄今为止，完全切除肿瘤是NICTH的治愈方法。然而，对于许多患者来说，手术切除是不可行的，而且通常对抗癌疗法没有反应。已尝试使用糖皮质激素、持续输注胰高?糖素、生长激素和生长抑素类似物治疗顽固性低?糖，但效果有限。

　　为患者而战，尝试乳腺癌药物拯救肺癌患者

　　一名57岁男性，患有复发性肺部孤立性纤维瘤。由于肿瘤分泌一种将糖转移到肌肉的蛋白质而产生了罕见的低血糖并发症，患者因昏迷不醒被送往耶路撒冷的哈达萨大学医学中心。

　　患者出现低血糖，需要口服葡萄糖、静脉注射葡萄糖和胰高血糖素注射治疗。低血糖发作期间，胰岛素水平（0.47mIU/L[3.4pmol/L]）和C-肽水平（0.48ng/mL[159pmol/L]）受到抑制（血糖水平为56mg/dL[3.1mmol/L]），胰岛素样生长因子I（IGF-I）水平为2.25至4.82nmol/L（正常范围：4-29nmol/L），IGF-II水平为440ng/mL（正常范围：280-610ng/mL），但proIGF-II水平升高至76μg/mL（正常范围:9-27μg/mL），结果与NICTH的诊断一致。连续血糖监测显示，34.3%的血糖读数偏低（54-69mg/dL[3.0-3.8mmol/L]），2.7%的读数非常低（<54mg/dL[<3mmol/L]）。

　　医生试图通过常规治疗来提高他的血糖水平，但没有任何效果。由于担心患者的生命安全，哈达萨肿瘤学家和内分泌学家尝试了一些创新的方法。Alpelisib旨在治疗乳腺癌，它的作用是抑制由相同蛋白质激活的途径，该蛋白质负责增加肌肉中糖的吸收，从而促进血糖水平上升。哈达萨糖尿病科主任GilLeibowitz教授说“该机制从未得到证实，但病人的病情正在恶化，我们必须跳出思维定势，立即采取行动。”

　　Alpelisib以每天300mg的剂量开始治疗，血糖迅速恢复正常。持续静脉注射葡萄糖，随后出现高血糖，Alpelisib剂量被调整。药物使用期间没有出现不良事件相关问题。从第二天开始，患者不再出现低血糖症状，患者感觉健康状况有所改善并出院。

　　肿瘤引起的低血糖是一种使人衰弱、危及生命的疾病，治疗选择有限。使用PI3激酶抑制剂进行治疗可能会提供一种新方法，利用精准医疗来绕过过度刺激的代谢途径。

　　alpelisib挑战较难靶点PI3K

　　Alpelisib由诺华公司研发，于2019年5月24日获美国FDA批准上市，商品名为Piqray?，与氟维司群联用治疗男性和绝经后女性的激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）阴性携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌。同时FDA还批准了一个筛选试剂盒，用以检测组织和/或液体活检中的PIK3CA突变。Alpelisib成为一个用于治疗该类乳腺癌的PI3K（具体是PI3Kα）抑制剂。

　　该获批是基于一项Ⅲ期试验SOLAR-1的研究结果。研究共纳入572例既往接受过内分泌治疗的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，其中341例患者存在PIK3CA突变，169例PIK3CA阳性的患者接受alpelisib（剂量为每日300mg）＋氟维司群（在第1周期的第1日和第15日以及随后各28日周期的第1日给药，剂量500mg），172例PIK3CA+患者使用安慰剂+氟维司群。

　　在PIK3CA突变癌症患者队列中，Alpelisib+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的中位无进展生存期分别为，11.0月vs5.7月（进展或死亡的风险比，0.65；P<0.001），12个月PFS率为46.3%vs32.9%。

　　Alpelisib+氟维司群组的有效率也是高于安慰剂+氟维司群组：26.6%vs12.8%。，对于有可测量病变患者，有效率分别为35.7%vs16.2%。针对未携带PIK3CA突变的乳腺癌患者Alpelisib未显示出治疗效果。

　　Alpelisib可能的副作用有：高血糖、肺部问题、过敏反应、皮肤问题、腹泻。

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