在2023ESMO大会（马德里，10月20-24日）上，YaraVerschoor介绍了nicche-3研究的数据。根据本次大会上公布的结果，在19例可切除的局部晚期mmr缺陷(dMMR)结肠癌(LBA31)患者中，纳武利尤单抗+relatlimumab新辅助治疗的病理学完全缓解率为79%，主要病理学缓解率为89%，总病理学缓解率较高！首剂治疗与手术切除之间的中位间隔时间为7.4周，所有患者均无延迟地接受了手术。也就是说，此研究中所有患者均达到病理缓解。令人印象深刻的完全缓解率使得PD-1+LAG3抑制剂组合在本次胃肠道肿瘤领域大放异彩。接下来，跟随小编一起领略一下PD-1+LAG3抑制剂联合治疗的风采吧。

　　免疫疗法并不总是“灵丹妙药”

　　在过去的10年中，免疫检查点抑制剂(如抗pd-1或抗pd-l1)在大多数实体肿瘤的治疗库中快速、渐进地实施，大大地改善了许多恶性肿瘤的自然史。然而，由于原发或获得性耐药，只有30-40%的患者从ICIs中获益。近来关于免疫治疗耐药的研究表明，免疫介导的机制是导致抗pd-1/PD-L1耐药的原因。因此，为了提高疗效和应答率并克服免疫治疗耐药，必须将其他免疫检查点作为的靶点。新的免疫检查点，包括LAG-3、TIM-3、CD366、TIGIT、VISTA、B7-H3和BTLA，目前正在作为潜在的免疫治疗靶点进行研究，并显示阳性结果。此外，研究表明，在部分肿瘤中，LAG-3和PD-1同时在肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)上表达，进一步促进肿瘤扩张并抑制免疫反应。因此，PD-1和LAG-3的双重抑制在以前被认为对抗PD-1/PD-L1治疗耐药的患者中显示出显著的抗肿瘤反应。

　　LAG-3

　　LAG-3早于1990年由Triebel等发现。LAG-3是免疫检查点，是免疫球蛋白超家族成员之一。LAG-3通过多种机制抑制t细胞增殖和细胞因子产生，促进肿瘤逃逸。了解这些相互作用可以导致阻断LAG-3功能的新的治疗靶点。

　　FGL1通常在肝细胞上表达，是一种高亲和力的免疫抑制配体，可与LAG-3结合，引起t细胞耗竭。已知LAG-3D1结构域的第2环是开发双配体阻断抗体的关键靶点。虽然FGL1/LAG-3通路独立于PD-1/PD-L1通路，但其在非小细胞肺癌中的表达与PD-1阻断[的不良反应相关。研究表明，癌细胞高度产生FGL1，高血浆水平的FGL1与不良预后和抗pd-1/PD-L1治疗耐药相关。在肝癌组织中，LAG-3的表达与FGL1的表达呈正相关。因此，单克隆抗体介导的FGL1/LAG-3结合的阻断刺激了抗肿瘤活性。

　　PD-1单克隆抗体

　　在过去的十年中，PD-1和PD-L1抗体改变了许多晚期恶性肿瘤的格局，如黑色素瘤、肺癌、乳腺癌和肾癌。通过免疫组织化学(IHC)检测癌细胞和免疫细胞上的PD-L1表达，已被用作抗pd-1(帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、durvalumab)或抗PD-L1(阿替利珠单抗、阿维鲁单抗)应答[27]的预测性生物标志物。通过恢复T细胞的细胞毒功能和产生记忆性T细胞，抗pd-1和抗PD-L1单药治疗在PD-L1阳性患者中显示出客观的临床疗效和可接受的不良反应。然而，PD-L1在TME中的表达往往是异质性的，并且在原发肿瘤和转移肿瘤之间存在差异[28,29]。这可能解释了为什么不同肿瘤的临床应答差异很大，以及为什么超过50%的患者在[30]阳性PD-L1表达水平高的情况下，对PD-1或PD-L1阻断治疗无应答。

　　PD-1和LAG-3的双重抑制

　　LAG-3在多种肿瘤中均有表达，包括肾癌、胃癌、乳腺癌、肺癌和b细胞淋巴瘤。其表达已被证明是几种癌症类型的负性预后生物标志物。事实上，在结直肠癌中，LAG-3的高表达与较差的5年总生存率相关。在头颈部鳞状细胞癌中，高水平的可溶性LAG-3与较差的无进展生存期和总生存期相关。在急性髓系白血病中，LAG-3的表达与疾病严重程度相关。然而，相反的是，在胃癌中，LAG-3和PD-1的双重表达与较好的预后相关。因此，LAG-3被认为是胃癌的独立预后良好因素。在全球范围内，LAG-3在肿瘤细胞中的高水平与晚期疾病、高病理分级和低生存率相关。此外，需要注意的是，LAG-3的表达与PD-L1的表达是相关的。已有研究表明LAG-3在PD-L1或PD-1高表达的肿瘤中显著表达。这两种生物标志物在三阴性乳腺癌和激素阳性乳腺癌中也有共表达，在三阴性乳腺癌中LAG-3预处理的PD-L1表达水平较高。在另一项研究中，与仅接受手术治疗的患者相比，接受一线化疗的患者的LAG-3和PD-1水平均升高。三阴性乳腺癌同时阻断LAG-3和PD-L1似乎比激素阳性乳腺癌更有益，因为表达LAG-3和PD-L1的T细胞水平更高，导致T细胞表型耗竭。

　　相关领临床研究

　　美国FDA近来批准PD-1抑制剂nivolumab和relatlimab-rmbw(Opdualag)用于治疗12岁以上不可切除或转移性黑色素瘤的成人和儿童患者。同样，在可切除的临床ⅲ期或寡转移ⅳ期黑色素瘤患者中，relatlimab和纳武利尤单抗新辅助联合治疗显示出了良好的疗效和安全性。目前，多项正在进行的临床试验正在评估relatlimab和抗pd-1双联疗法在不同类型肿瘤中作为新辅助或辅助治疗的安全性、耐受性和疗效。除relatlimab外，其他LAG-3靶向疗法(包括抗LAG-3单抗、LAG-3免疫球蛋白融合蛋白和LAG-3双特异性疗法)正在评估中。

　　NICHE-3研究

　　研究背景

　　在NICHE-2研究中，在MMR缺陷(dMMR)结肠癌中，纳武利尤单抗/伊匹单抗新辅助治疗使患者在治疗6周内达到95%的主要病理缓解(MPR)，包括67%的病理完全缓解(pCR)。在黑色素瘤患者中，纳武利尤单抗/relatlimab显示出良好的毒性特征，并在新辅助治疗中显示出良好的疗效。研究者在非转移性dMMR结肠癌患者(NCT03026140)中研究了该方案。

　　研究方案

　　在NICHE-3研究中，可切除的局部晚期(至少cT3和/或N+)dMMR结肠癌患者接受了两剂纳武利尤单抗480mg联合relatlimab480mg治疗(间隔4周)，并在注册后8周内接受了手术。病理缓解定义为残留存活肿瘤(RVT)≤50%，MPR定义为RVT≤10%。主要终点为病理缓解率。根据simon-2阶段设计，第1阶段需要≥15/19名应答者才能继续纳入第2阶段的患者。在本文中，我们对1期的病理缓解情况进行了预设分析。

　　研究结果与结论

　　19例患者接受了治疗，均顺利完成手术。14/19例(74%)患者发生了1~2级免疫相关不良事件(irAEs)，其中输注相关不良反应常见(43%)。仅1例患者(5%)发生3级irAE(甲状腺功能亢进)。4例(21%)患者观察到需要补充的内分泌疾病，包括1例甲状腺功能减退患者和3例垂体炎继发肾上腺和/或甲状腺功能不全患者。无4~5级irae。初次给药和手术切除之间的中位间隔时间为7.4周，19例患者的pCR率为79%，MPR率为89%，总病理学缓解率较高。

　　这是第一项显示dMMR结肠癌患者接受纳武利尤单抗/relatlimumab新辅助治疗的安全性和疗效的研究，所有患者均达到了病理缓解，包括79%的pCR。本研究目前处于第二阶段，另外40例患者将接受治疗。

　　NICHE-3背后的意义

　　NICHE-3研究初次证明了纳武利尤单抗/relatlimab联合治疗dMMR结肠癌的疗效和安全性。该研究基于之前两项研究的阳性结果，一项是在2022年ESMO大会上报告的NICHE-2研究，该研究表明纳武利尤单抗/伊匹单抗新辅助治疗对dMMR结肠癌有效，另一项2期研究表明纳武利尤单抗/relatlimab新辅助治疗对黑色素瘤有良好活性(Nature.?2022;610:155-160)。此外，抗pd-1抑制剂dostarlimab在dMMR直肠癌患者中显示出令人惊叹的完全缓解率(NEnglJMed.2022;386:2363-2376)。在达到预先设定的缓解标准(≥15/19例患者)后，NICHE-3的患者招募工作仍在继续。

　　PD-1和LAG-3双重抑制的未来角度

　　事实上，LAG-3在多种晚期癌症的TME中高表达，TME内多个免疫检查点共表达，以及在接受过针对LAG-3和PD-1的双重治疗(初始或既往接受过PD-1单药治疗)的患者中，长期缓解率增加，这些进一步突出了LAG-3在免疫治疗耐药中的基础作用。然而，TME内部的相互作用仍不清楚。尽管LAG-3具有多个结合位点和动态结构，但与抗PD-1单药治疗或抗LAG-3单药治疗相比，抗LAG-3和抗PD-1双重阻断治疗的阳性结果提示，LAG-3和PD-1之间存在潜在的相互作用。

　　LAG-3作为大多数癌症类型的潜在和公认的预后和预测生物标志物的许多方面还有待发现，更好地了解该生物标志物与其他生物标志物和免疫检查点的相互作用，以便优化癌症治疗和更有针对性的药物。

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