尽管进行了化疗和免疫治疗，晚期尿路上皮癌患者的长期生存仍然很差，迫切需要创新的治疗组合来提高生存率。在2023年ESMO大会(10月20日至24日，马德里)的主席研讨会上，两项在未经治疗的局部晚期或不可切除的转移性尿路上皮癌患者中开展的3期试验的结果改变了临床实践。在EV-302/KEYNOTE-A39试验中，针对连接蛋白4的抗体-药物偶联物(ADC)enfortumabvedotin联合帕博利珠单抗使中位无进展生存期(PFS)几乎翻了一倍，CheckMate901研究是一项显示化疗+免疫治疗前期联合治疗有益的3期试验。接下来，让我们通过这两项3期研究来一睹近期晚期尿路上皮癌治疗领域的突破。

　　尿路上皮癌的治疗领域

　　铂类化疗是既往未经治疗的不可切除或转移性尿路上皮癌患者的标准治疗，对于符合条件的患者，基于顺铂的化疗是优于卡铂化疗的常选治疗方法以顺铂为基础的一线化疗显示40%以上的患者达到缓解，中位总生存期约为15个月，但这种治疗的持久缓解罕见。

　　迄今为止，在转移性尿路上皮癌的一线治疗中，在铂类化疗的基础上加用新型药物可延长患者生存期。对于在一线铂类化疗期间或之后立即未发生疾病进展的患者亚组，阿维鲁单抗转换维持治疗是标准治疗。对更有效治疗的需求仍未得到满足。纳武利尤单抗是针对程序性死亡受体1(PD-1)的抗体，已被批准用于治疗既往接受过铂类化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，以及用于根治性切除术后的高危肌层浸润性尿路上皮癌的辅助治疗。探索以顺铂为基础的化疗联合PD-1阻断疗法的2期试验提示，该疗法有望用于尿路上皮癌的治疗。

　　LBA6

　　EV-302/KEYNOTE-A39:enfortumabvedotin联合帕博利珠单抗(EV+P)与化疗(Chemo)治疗未经治疗的局部晚期转移性尿路上皮癌(la/mUC)的开放标签、随机III期研究

　　试验方案

　　既往未经治疗的la/mUC患者(不论PD-L1表达情况如何)按1∶1的比例随机接受3周周期的EV(1.25mg/kg;IV)在第1天和第8天和P(200mg;IV)或吉西他滨联合顺铂或卡铂。双主要终点是根据BICR的RECISTv1.1标准计算的PFS和OS。选择的次要终点包括总缓解率(ORR)和安全性。

　　结果与结论

　　在EV-302/KEYNOTE-A39试验中，enfortumabvedotin联合帕博利珠单抗使中位无进展生存期(PFS)几乎翻了一倍(分别为12.5个月和6.3个月;风险比(HR)0.45;95%(CI)0.38~0.54)和中位总生存期(OS)(分别为31.5个月和16.1个月;风险比(HR)0.47;95%ci0.38~0.58;)，并与化疗(顺铂或卡铂+吉西他滨)进行比较。中位随访17.2个月时，886例既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌(LBA6)患者接受了上述方案。

　　与化疗相比，Enfortumabvedotin联合帕博利珠单抗也显著提高了总缓解率(分别为67.7%和44.4%)。enfortumabvedotin常见的特别关注的≥3级治疗相关不良事件(trae)包括皮肤反应(15.5%)、周围神经病变(6.8%)和高血糖(6.1%)。

　　LBA7

　　纳武利尤单抗联合吉西他滨-顺铂与单独吉西他滨-顺铂治疗既往未接受过治疗的不可切除或转移性尿路上皮癌的比较:3期CheckMate901试验的结果

　　试验方案

　　在这项3期、多国、开放标签试验中，研究者将既往未经治疗的不可切除或转移性尿路上皮癌患者随机分组，一组接受每3周1次的纳武利尤单抗(360mg)+吉西他滨-顺铂(纳武利尤单抗联合用药)静脉给药治疗，较多6个周期，之后每4周1次纳武利尤单抗(480mg)给药治疗，较长2年;另一组接受每3周1次的吉西他滨-顺铂单药治疗，较多6个周期。主要结局是总生存期和无进展生存期。客观缓解和安全性为探索性结局。

　　结果与结论

　　在化疗(吉西他滨-顺铂)基础上加用纳武利尤单抗显著延长了中位OS(21.7个月vs.18.9个月;HR0.78;95%ci0.63~0.96)和中位PFS(7.9个月对7.6个月;HR0.72;95%ci0.59~0.88)，中位随访33.6个月时，对608例既往未经治疗的、不可切除的或转移性尿路上皮癌(LBA7)患者进行了比较。纳武利尤单抗+化疗组和单独化疗组的客观缓解率分别为57.6%和43.1%，相应的完全缓解率分别为21.7%和11.8%。纳武利尤单抗+化疗组62%的患者和化疗组52%的患者发生了≥3级trae。

　　研究背后的意义

　　EV-302/KEYNOTE-A39的结果已经等待了20多年，以铂类为基础的化疗一直是标准治疗，非常令人兴奋的是，研究者现在确定了一种联合治疗，在OS方面优于化疗。而CheckMate901是一项显示化疗和免疫疗法联合应用可改善转移性尿路上皮癌患者OS的研究。这一结果非常令人鼓舞，因为之前对该疾病的检查点免疫疗法(IMvigor130中的阿替利珠单抗和KEYNOTE-361中的帕博利珠单抗)开展的3期研究未能显示OS有统计学改善。值得注意的是，CheckMate901试验中的患者均接受了顺铂治疗，而IMvigor130和KEYNOTE-361试验中的患者接受了卡铂或顺铂治疗。因此，晚期尿路上皮癌可能对纳武利尤单抗和顺铂的联合治疗特别敏感。

　　总结与展望

　　本文提出的两项研究对患者具有高度意义，因为它们是一次挑战晚期/转移性尿路上皮癌患者一线铂类化疗长期以来的标准的试验。enfortumabvedotin和pembrolizumab的数据特别令人印象深刻，这一组合显然将成为这一患者队列癌症治疗的新标准。尿路上皮癌领域正在发展，现在可以提高患者的生存率。多项临床试验正在进行中，例如3期NILE研究正在比较durvalumab+化疗、durvalumab+tremelimumab+化疗和单独化疗(NCT03682068)，研究者正急切地等待他们的结果。

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