脑转移是肺癌发展至晚期的标志之一，同时也代表着患者病情急剧恶化、生存质量逐渐下降。

　　在血浆与脑细胞、脑脊液之间有一道被称为“血脑屏障”的保护屏障。正常情况下血脑屏障可以防止脑外的有害物质进入脑内、保护脑不受各类损伤；但一旦癌细胞通过各种方式转移至脑内，血脑屏障就会成为药物入脑并杀死癌细胞的阻碍。部分药物由于血脑屏障的存在，无法用于脑转移病灶的治疗。

　　R先生所面对的正是这样的困境。原本对他来说疗效不错的药物，因为在治疗的过程中出现了大量的脑转移病灶，而无法再继续使用。好在，另外两款靶向治疗药物“接力”发挥疗效，给了他新的希望！

　　两代靶向药“接力”，疗效已超过3年！

　　R先生确诊时非常年轻，仅仅26岁。检查结果证实他所患为ROS1阳性的肺腺癌，Ⅳc期（TxN2M1c），已经有骨等多个部位的广泛转移或浸润。

　　他一线使用了克唑替尼治疗，以及针对骨转移的放疗等处理措施。3个月后复查的MRI显示，R先生的脑内出现了17个转移病灶！

　　克唑替尼本身的入脑活性并不理想，R先生只能继续接受脑部的放疗（射波刀）来消除脑部病灶，并继续使用克唑替尼控制身体其他部位的肿瘤。整体来说疗效不错，病灶有比较明显的缩小。

　　然而，在克唑替尼治疗14个月后，R先生脑部的MRI扫描再次提示，出现了超过40个新的微转移病灶！

　　但是此时R先生的进展部位只有脑，身体其他部位的病灶仍然与之前相比有缩小，因此他换用了与克唑替尼同为一代ROS1抑制剂、但治疗脑转移病灶效果更好的恩曲替尼。

　　恩曲替尼治疗持续了6个月，MRI检测显示R先生颅内的病灶增大且出现了新的病灶，但是身体其它部位的病灶仍有控制效果。经过研判，R先生接受了同情用药，开始使用当时尚未上市的劳拉替尼。

　　劳拉替尼属于第三代ALK抑制剂，由于对克唑替尼耐药后的患者也有不错的疗效，而同时归属于第二代ROS1抑制剂的范畴。治疗仅2个月之后，R先生脑内的病灶开始出现了缓解！

　　大约2%~5%的非小细胞肺癌患者，存在ROS1融合阳性。ROS1和ALK的结构很像，一线治疗也都可以选择克唑替尼方案。

　　近期几款新药，让ROS1阳性的非小细胞肺癌患者在对克唑替尼耐药或治疗进展之后，也有了不错的治疗选择。这一次，我们带大家一起了解5款能够用于不同类型的克唑替尼耐药或进展的患者的新药。

　　疗效令人惊艳的“钻石”靶点ROS1

　　ROS1与ALK，并称非小细胞肺癌的两大“钻石”突变。其中ROS1阳性在非小细胞肺癌当中的检出率大约为2%，既往治疗采用克唑替尼+劳拉替尼等方案的疗效尚可，但近年的几款新药彻底刷新了这部分患者的生存期。

　　恩曲替尼

　　恩曲替尼既是NTRK抑制剂也是ROS1抑制剂，在这两个靶点上疗效都很出色。尤其是在一项针对亚洲患者的研究当中，使用恩曲替尼治疗的患者中位无进展生存期达到了39.4个月；这意味着，仅仅依靠恩曲替尼一款药物，这些患者的病灶持续缩小、或者经过治疗不再增大的时间，超过了3年！

　　患者案例

　　72岁的Q先生，确诊时属于局部晚期肺腺癌，原发病灶活检提示存在ROS1基因重排。在随后的3年里，Q先生先后经过了根治性同步放化疗、复发、再行右上肺叶楔形切除术和右中肺叶切除术，第二次复发时仍为SLC34A2-ROS1融合突变，且不存在脑转移。

　　针对复发的疾病，Q先生接受了克唑替尼一线治疗。仅用药2个月，Q先生的肿瘤负荷就开始非常显著地降低。即使在因不良反应而降低了用药剂量（250mg每天两次，减为250mg每天一次）之后，Q先生仍然获得了非常稳定的缓解，持续时间已经超过了24个月！

　　瑞波替尼

　　瑞波替尼（TPX-0005，Repotrectinib）是新一代的ROS1抑制剂，对于前代靶向治疗耐药的患者疗效显著。

　　对于已经接受过1种靶向药物治疗、但未使用过化疗药物的患者，瑞波替尼治疗的整体缓解率为38%，中位缓解持续时间为14.8个月，中位总生存期为25.1个月；对于存在G2032R耐药突变（一代ROS1抑制剂耐药后最常见的耐药突变类型之一）的患者，瑞波替尼治疗的整体缓解率为59%，中位缓解持续时间为7.6个月，中位无进展生存期为9.2个月。

　　如果能够实现恩曲替尼序贯瑞波替尼及其它治疗、也就是完成39.4个月+25.1个月的序贯治疗，理想状态下患者的生存期有望达到64.5个月，超过5年！

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