确诊时还是局部晚期，但因为不想接受化疗而拒绝了术后的辅助治疗；再次复发时已经是多发转移，几种常见的驱动基因突变（例如EGFR、ALK、ROS1等等）又都是阴性，无缘各类疗效较好的靶向治疗药物……

　　P女士抱着希望尝试了免疫治疗，但是疗效并不理想；最终，一款新药的临床试验拯救了她！

　　持续15个月，肿瘤缩小直至消失！

　　60岁的P女士，因左肺上叶的肿瘤入院接受了左上叶切除术和左纵隔淋巴结清扫，病理诊断为Ⅲa期肺腺癌（T2aN2M0）。

　　按照经验来说，Ⅲ期肺癌的治愈率也能有20%~30%，当然前提是患者按照规范进行术后的辅助治疗，并且按时复查、及时判断复发的情况。但术后，P女士拒绝了所有的辅助治疗，并且拒不复查，导致错失了治疗良机，直到3年多以后的2019年6月，她因呼吸困难就诊的时候，再次被诊断为Ⅳ期的肺腺癌（图a，可见大量胸腔积液；图b为胸腔穿刺后影像，可见左下叶2病灶）。

　　这一次的NGS和IHC检测结果显示，P女士的癌细胞PD-L1表达为20%~30%，而且肿瘤突变负荷很高，TMB为58.58个突变/Mb；除此以外，报告中还给出了一种新的NTRK融合突变亚型，NCOR2-NTRK1融合。

　　肿瘤突变负荷和PD-L1表达等一样，也是免疫治疗获益的指征之一。TMB水平分为三组：低TMB（1~5个突变/Mb，约占患者中的50%）、中TMB（6~19个突变/Mb，约占患者中的40%）、高TMB（≥20个突变/Mb，约占患者中的10%）。

　　由于P女士坚持拒绝化疗，且当时没法获得对应的靶向治疗药物（例如拉罗替尼。毕竟这是一位中国的患者，想要使用外国药物，相对来说比较受限），于是医生首先建议她选择了国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗的单药临床试验。按照P女士当时的PD-L1与TMB情况，基本上符合免疫治疗的要求，是有可能获益的。

　　但，治疗效果不是很理想。接受治疗2个月后复查胸部CT时，P女士的病灶仍在变大（图c），提示疾病持续进展。后期的分析当中，医生考虑NTRK融合突变可能是导致免疫治疗疗效不佳的“元凶”。但此时，更重要的一件事是，为这位患者找到另一种可用的方案。

　　机缘巧合，使用拉罗替尼的机会来了。这一次，P女士用上了针对她NCOR2-NTRK1融合突变的靶向治疗药物，TRK抑制剂拉罗替尼。用药仅1个月，复查时CT扫描（图d）就显示病灶体积缩小了30%，达到了部分缓解！

　　疗效良好，患者继续治疗。又2个月之后的检查结果显示（图e），患者的病灶体积缩小50%，且还在持续缩小，没有新发的转移病灶。至用药半年（图f），一部分病灶彻底消失。截至2020年12月，患者已经持续治疗超过15个月！

　　图a为患者2019年6月诊断时的CT影像，可见大量胸腔积液；图b为患者胸腔穿刺后的影响，排除胸腔积液干扰后，发现左下叶有2个转移性结节；图c为患者接受PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗治疗2个周期后的影像，病灶仍在增大；图d为患者应用拉罗替尼治疗1个月后的影像，部分病灶开始缩小；图e为患者接受拉罗替尼治疗3个月后的影像，部分病灶不断缩小；图f为患者接受拉罗替尼治疗6个月后的影像，部分病灶缩小，甚至消失。

　　这个靶点，是肺癌当之无愧的“钻石”

　　肺癌是世界上一种恶性肿瘤，每年导致约180万患者死亡。根据美国SEER数据库2022年公布的数据，55%的肺及支气管癌患者，确诊时已经发生了远处转移，也就是病理分期为Ⅳ期。而这部分患者当中能够生存5年的比例，仅为7%。

　　众所周知，化疗、靶向治疗、免疫检查点抑制剂治疗等药物治疗手段，是晚期癌症患者延长生存期更重要的“武器”。而其中，以靶向治疗为代表的精准治疗的发展，很大程度上引领着晚期癌症治疗的发展方向。

　　2011年时，非小细胞肺癌患者推荐检测的靶点是EGFR和ALK；至2013年增加到包括HER2、BRAF等在内的7项；至2017年，更是扩增至12项。随着研究的发展，越来越多疗效出色的“小众靶点”被发掘出来，成为患者治疗时可用的选择。

　　而这一次，为H先生带来新希望的靶点是NTRK——这是一类在超过40类癌症当中都可能存在的突变类型，已经有2款获批上市的药物，且疗效都是非常卓越！

　　1、拉罗替尼：无进展生存35.4个月

　　拉罗替尼（Larotrectinib，Vitrakvi）是一款获批上市的NTRK抑制剂。2018年年底，这款被誉为“治愈系神药”的新药的问世，仿佛是在整个医疗界中落下的一道惊雷。“广谱抗癌药”、“缓解率75%”等众多的光环，让拉罗替尼和它背后的靶点NTRK走上了抗癌的舞台。

　　近期，研究者公开了拉罗替尼治疗NTRK融合阳性的肺癌患者的疗效。患者的整体缓解率为73%，其中完全缓解率为7%，另有20%的患者疾病稳定例；患者的中位缓解持续时间为33.9个月，中位无进展生存期为35.4个月，中位总生存期为40.7个月。

　　除此以外，研究者还分析了拉罗替尼对脑转移患者的疗效。在基线存在脑转移的患者中，拉罗替尼的整体缓解率仍达到了63%。

　　2、恩曲替尼：缓解率57%

　　恩曲替尼是第二款获批上市的NTRK抑制剂，同样的，目前也已经在国内获批用于NTRK融合突变阳性的实体瘤。

　　2020年ESMO会议上，一项恩曲替尼治疗亚洲患者的试验公开结果。在NTRK突变阳性的患者中，基线存在脑转移的患者整体缓解率75.0%（3/4），其中颅内病灶缓解率高（3/3），基线未发生脑转移的患者整体缓解率66.7%（6/9）；取得了临床缓解的患者中位缓解持续10.4个月，所有患者中位无进展生存期14.9个月。

　　目前，拉罗替尼和恩曲替尼两款NTRK抑制剂，均已经在中国获得了批准上市。这是一个好的消息——以拉罗替尼为例，根据这款药物在美国的售价，患者使用拉罗替尼每月的治疗费用是32800美元，每年的费用为393600美元，折合280万人民币以上！在中国，参考多方预测的结果，拉罗替尼每年的治疗费用将在20万~60万左右，比美国的价格稍低，但显然也是绝大多数中国患者都无法承受的。

　　但这部分癌症患者们所面对的并非全然的绝境。想要用上NTRK这个靶点的药物，患者们还有一个选择——参加临床试验。目前NTRK靶点的国产药、引进药非常多，其中许多新药都正在中国进行临床试验、免费招募受试患者。

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