近期，关于“癌中之王”胰腺癌的讨论再度火热。胰腺癌恶性程度高，起病隐匿，早期诊断率低，约60%的患者在发现时已出现转移。尤其是转移性胰腺癌，5年生存率不足10%，治疗难度大，在各癌种中预后差。

                                                                                                                                               图片来源于网络，侵删

　　其中，胰腺导管腺癌是所有常见癌症中致命的。主要原因是，当患者的症状被注意到时，癌症已经发展到了晚期，并且在最初的手术治疗时，肝脏和其他地方的微转移隐匿存在。

　　此外，全身化疗很少能治愈全身疾病，而且由于胰腺癌的低突变负荷导致新抗原反应性肿瘤浸润淋巴细胞缺乏，因此使用T细胞检查点抑制剂的免疫疗法通常也是无效的。

　　然而，发表在《NEJM》杂志上的一篇关于一种新型免疫疗法TCR-T疗法治疗转移性胰腺癌的文章，给医学界带来了振奋人心的好消息。

　　一名转移性胰腺癌晚期患者接受一次性注入162亿免疫细胞后一个月，体内的转移灶开始消退;6个月后，经过评估，其病灶甚至消失了72%!这仿佛提示这一疗法成功地阻止了患者晚期胰腺癌的进展。

　　患者通过化疗、手术等多种手段无法阻止胰腺癌的转移

　　一位女性患者在67岁时被诊断为胰脏头部腺癌，且为胰腺导管腺癌，在疾病早期，她接受了标准治疗方案。其中，2018年，她接受了四个周期的新辅助化疗(FOLFIRINOX，即氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂)，之后进行了手术，经此治疗后疾病分期为IIB(ypT3N1M0)。然后，患者接受了四个额外的辅助周期，随后是辅助放化疗，同时卡培他滨治疗。通过一系列的新辅助化疗、手术、术后放化疗联合治疗后，她得到了缓解。

　　直到2019年，她一直没有患病，但是在肺右下叶的一个扩大的结节中进行细针穿刺时，证实了肺转移的存在。也就是说，不到一年的时间，癌症就扩散到了她的肺部。

　　2020年，她参加了肿瘤浸润性淋巴细胞治疗(TIL)的临床试验，主要是接受体外肿瘤浸润性扩增淋巴细胞和高剂量白介素-2治疗，但6个月内发现肺转移瘤生长。换言之，肿瘤浸润性淋巴细胞治疗也无效。

　　TCR-T疗法成为转移性胰腺癌晚期患者的最后希望

　　之后，她了解到一项关于KRAS G12D的基因突变的实验性免疫疗法，这是FDA(美国食品药品监督管理局)2021年5月批准的一项新型免疫疗法的临床实验TCR-T。她抱着希望在2021年6月接受了自体外周血T细胞治疗。

　　这些T细胞分两批进行逆转录转导，表达两种针对突变体KRAS G12D的同种异体HLA-C*08:02限制性TCRs。

　　在细胞输注前5天开始托珠单抗(600mg，静脉注射)和环磷酰胺(30mg/ kg体重/天，静脉注射2天)的预处理方案。在细胞输注后18小时，患者开始接受高剂量白介素-2(600,000 IU/kg，每8小时静脉给药，共5次)。

　　在细胞输注前5天，患者接受单剂量托珠单抗(600mg，静脉给药)，以防止细胞因子释放综合征。研究者还采用了一种降低强度的预处理方案，包括在细胞输注前第5天和第4天静脉注射环磷酰胺(30mg/kg/day)。

　　治疗第一天，患者接受16.2×10^9自体T细胞单次输注，其中85%为CD8+ T细胞，15%为CD4+ T细胞。大约91.5%的输注产物(14.8×10^9细胞)表达KRAS g12d反应性TCR。在转导的T细胞中，约29%表达靶向9个氨基酸长的KRAS G12D肽的9mer TCR，约71%表达靶向10个氨基酸长的KRAS G12D肽的10mer TCR。

　　该疗法使用的产品对突变体KRAS G12D具有高度特异性，当体外刺激表达突变体KRAS G12D肽或RNA的自体抗原呈递细胞时，转导的T细胞分泌高水平的效应细胞因子，如干扰素-γ和肿瘤坏死因子(TNF)。

　　在细胞输注后18小时，患者开始接受高剂量的白细胞介素-2(600,000 IU / kg，每8小时静脉注射一次)，共输注5次。

　　患者出现了一些预期毒性反应，主要是与环磷酰胺预处理治疗(如恶心和骨髓抑制)和高剂量白介素-2治疗(如低血压、转氨酶水平升高、僵硬、发热和疲劳)相关的短暂性预期毒性作用。但是，未观察到T细胞治疗的毒性作用。

　　输注1个月后，转移病灶消退，6个月后，总体部分缓解率高达72%

　　患者于第11天出院，并在门诊接受骨髓生长因子和血液制品支持(5个单供体单采血小板单位和1个单位的红细胞)。细胞输注后第21天绝对中性粒细胞计数恢复，第28天血小板恢复。患者出现了直立性低血压，通过静脉输液支持和短暂口服氟化可的松来改善。

　　在细胞输注1个月后，通过计算机断层扫描观察到患者的转移性肺病变消退，根据实体肿瘤反应评价标准(RECIST)1.1版，总体客观部分缓解62%。在细胞移植后6个月，肿瘤仍在继续消退，总体部分缓解率为72%。

　　另外，细胞移植后1个月，移植的T细胞约占循环中所有T细胞的13%，3个月时占所有T细胞的3.3%，6个月时占所有T细胞的2.4%;6个月时，在转导的T细胞群中，34%为9mer TCR细胞，66%为10mer TCR细胞。这表明，TCR-T细胞在患者体内持续存在。

　　细胞疗法火热，临床研究的深入将为癌症患者带来更多选择

　　近年来，在医学界关于TCR-T细胞疗法、CAR-T细胞疗法的讨论以及研究变得十分火热

　　其实，CAR-T和TCR-T都是经过基因改造的T细胞，相比CAR-T，TCR-T在胰腺癌治疗中具备独特优势。TCR可以识别更大范围内的肿瘤特异性抗原，能对低水平变异的胞内抗原进行高灵敏度的识别，给予临床更多的选择，但其在主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)限制性和通用性等方面存在不足，有待进一步探索和优化。

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