将免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗纳入难治性转移性肾透明细胞癌的治疗框架对于改善患者结局至关重要。然而，有研究者质疑是否可以改进这些药物的治疗方法，考虑到在纳武利尤单抗的基础上加用伊匹木单抗会产生额外的毒性和财务成本，这一过程至关重要。Marc-Oliver Grimm及其同事在《柳叶刀肿瘤学》上报告了t TITAN - rcc研究的结果，这是第一项研究免疫检查点抑制剂降阶梯的个体化方法的试验。作者在纳武利尤单抗应答不佳的患者中使用了基于影像学应答的方法，以增加接受挽救性伊匹单抗治疗的患者的剂量，并有可能再次增加剂量。这种方法能够评估伊匹木单抗在肾细胞癌中的作用和治疗时机，为研究这一重要问题所做的努力应该受到赞扬。在本文中，我们将具现化这一挽救性治疗措施，并对其在肾癌领域产生的影响做出解读。

                                                                                                                                              图片来源于网络，侵删

　　肾癌目前的一线治疗及对应证据

　　根据国际转移性肾细胞癌数据库联盟的数据，纳武利尤单抗和伊匹单抗(ipilimumab)这两种分别靶向PD-1和CTLA-4的免疫检查点抑制剂已被批准作为中危或高危转移性肾细胞癌患者的一线治疗。

　　在转移性肾透明细胞癌患者的一线治疗中，3期研究CheckMate-214中危和高危转移性肾细胞癌患者(425例患者中的177例[42%]对422例患者中的112例[27%])和意向治疗人群(39% [95% CI 35 ~ 43]对32%[28 ~ 36])中，接受纳武利尤单抗联合伊匹单抗治疗的患者客观缓解率高于舒尼替尼治疗。长期数据(≥5年随访)证实，纳武利尤单抗联合伊匹单抗治疗的中危或高危转移性肾透明细胞癌患者的中位总生存期超过舒尼替尼治疗(47.0个月[95% CI 35.4 ~ 57.4] vs 26.6个月[22.1 ~ 33.5])。对于纳武利尤单抗和伊匹木单抗，无进展生存期从24个月开始达到平台期，表明在5年时，31%的中危或高危患者和30%的意向治疗人群患者达到长期缓解或稳定。

　　肾癌目前的二线治疗及对应证据

　　无论IMDC风险如何，纳武利尤单抗单药治疗都是公认的二线治疗。

　　纳武利尤单抗单药治疗被批准用于转移性肾细胞癌患者的二线治疗是基于3期研究CheckMate-025。在既往接受过一种或两种抗血管生成药物治疗的患者中，纳武利尤单抗组的总生存期(25.8个月[95% CI 22.2 ~ 29.8]对19.7个月[17.6 ~ 22.1];Hr 0.73 [95% ci 0.62 ~ 0.85])和客观缓解率(410例患者中94例[23%]对411例患者中17例[4%];0.001)与依维莫司二线治疗在转移性肾透明细胞癌患者中的疗效进行了比较。纳武利尤单抗治疗与较少的严重副作用和改善的生活质量相关。

　　适应性2期研究的出炉

　　从其他研究和肿瘤实体中得知，纳武利尤单抗和伊匹单抗的毒性超过了纳武利尤单抗单药治疗，治疗常常因不良事件而延迟或停止。与纳武利尤单抗单药治疗相比，4个诱导剂量的纳武利尤单抗联合伊匹单抗的严格治疗方案与毒性增加相关。

　　适应性2期研究方法已经启动:HCRN GU16-260仅限于初治的转移性肾透明细胞癌患者(n=123)。患者接受了纳武利尤单抗单药治疗，但在48周时疾病进展或疾病稳定时，可接受挽救性纳武利尤单抗和伊匹单抗治疗。在接受纳武利尤单抗和伊匹单抗挽救治疗的32例患者中，11%缓解(无完全缓解)。

　　在OMNIVORE中，纳武利尤单抗治疗不超过6个月后疾病稳定或进展的转移性肾细胞癌患者(n=83)使用了适应性方法。这些患者接受了两剂加用伊匹单抗治疗，在对纳武利尤单抗单药治疗无应答的患者中，4%在接受伊匹单抗治疗后达到部分缓解。

　　在tone - rcc中，在一个大队列的透明细胞转移性肾细胞癌患者中，对无应答者采用了个体化的方法，包括纳武利尤单抗诱导单药治疗和早期纳武利尤单抗+伊匹单抗免疫增强治疗。纳武利尤单抗联合伊匹单抗加强治疗也用于纳武利尤单抗维持治疗期间的疾病进展。患者要么未接受过治疗(一线)，要么既往接受过1种全身性治疗(抗血管生成或替西罗莫司;二线)。

　　挽救性加强治疗措施

　　在本期2期试验中，研究者应用了一种个体化方法，开始纳武利尤单抗单药治疗，并将纳武利尤单抗+伊匹单抗作为无应答者的早期免疫治疗加强剂，以维持疗效(与纳武利尤单抗单药治疗相比)，同时降低毒性(与纳武利尤单抗+伊匹单抗一线治疗相比)。纳武利尤单抗联合伊匹单抗加强治疗也用于纳武利尤单抗维持治疗期间的疾病进展。在本研究中，研究者旨在研究纳武利尤单抗单药治疗以及纳武利尤单抗联合伊匹单抗作为无应答的免疫增强治疗作为中危和高危转移性肾透明细胞癌患者的一线和二线治疗的有效性和安全性。

　　研究方案与结果

　　TITAN-RCC是一项多中心、单组、2期试验，在欧洲28家医院和癌症中心进行。经组织学证实的中危或高危透明细胞转移性肾细胞癌成人(年龄≥18岁)，既往未接受过治疗(一线人群)或既往接受过一种全身性治疗(抗血管生成或替西罗莫司;二线人群)符合纳入标准。患者开始静脉注射纳武利尤单抗240 mg，每2周1次。在疾病早期进展(第8周)或第16周时无应答时，患者接受了2或4剂静脉内纳武利尤单抗(3 mg/kg)和伊匹单抗(1 mg/kg)加量(每3周1次)(每3周1次)，而有应答者继续接受静脉内纳武利尤单抗(240 mg，每2周1次)。但对于随后的疾病进展，可以接受2 ~ 4次纳武利尤单抗加伊匹单抗加强剂量。主要终点是在全分析集中经证实的研究者评估的客观缓解率，全分析集中包括接受至少1剂研究药物治疗的所有患者。还在这一人群中评估了安全性。

　　从2016年10月28日至2018年11月30日，共纳入207例患者，均接受纳武利尤单抗诱导治疗(一线组109例;二线组98例)。207例患者中，女性60例(29%)，男性147例(71%)。207例患者中147例(71%)为中危转移性肾细胞癌，51例(25%)为高危转移性肾细胞癌。中位随访27.6个月(IQR 10.5 ~ 34.8)， 39例(36%，90% CI 28 ~ 44;P = 0.0080)和31例(32%，24 ~ 40;P = 0.083)， 98例二线组患者接受纳武利尤单抗联合或不联合纳武利尤单抗治疗后均达到了经证实的客观缓解。一线组109例患者中的31例(28%)和二线组98例患者中的18例(18%)在第8周或第16周时观察到经证实的纳武利尤单抗应答。常见的3 ~ 4级治疗相关不良事件(≥5%的患者报告)包括脂肪酶升高(207例患者中的15例[7%])、结肠炎(13例[6%])和腹泻(13例[6%])。据报告，3例死亡被认为与治疗相关:1例死于可能的缺血性卒中，1例死于呼吸衰竭，1例死于肺炎。

　　研究结论

　　在未接受过治疗的患者中，与CheckMate-025试验中纳武利尤单抗单药治疗相比，纳武利尤单抗诱导治疗(联用或不联用纳武利尤单抗+伊匹单抗)提高了客观缓解率。然而，与已批准的纳武利尤单抗联合伊匹单抗一线治疗相比，总疗效似乎较差。对于二线治疗，纳武利尤单抗联合伊匹单抗可作为已获批准的纳武利尤单抗单药治疗后疾病进展的挽救策略。

　　TITAN-RCC试验结果的意义

　　TITAN-RCC提供了大型、独立的一线和二线队列的数据，为伊匹单抗联合纳武利尤单抗治疗转移性肾细胞癌提供了进一步证据。在tof - rcc中，与既往纳武利尤单抗单药治疗研究中报告的结果相比，纳武利尤单抗联合或不联合纳武利尤单抗联合伊匹单抗作为免疫治疗均可提高一线组患者的客观缓解率。然而，包括总生存期、无进展生存期和毒性在内的其他疗效参数无差异。在二线治疗中，正如文献报道的那样，与纳武利尤单抗单药治疗相比，加强治疗并未提高客观缓解率。在二线纳武利尤单抗治疗后出现疾病进展时，可以考虑使用纳武利尤单抗+伊匹单抗加强治疗作为挽救策略。

　　总结与未来展望

　　综上所述，这些数据提示，对于imdc8定义的中危或高危疾病的初治患者，目前有效的免疫检查点抑制剂方案伊匹木单抗和纳武利尤单抗。在抗癌治疗费用不断增加的时代，本研究强调了坚定的合作努力在合理化治疗框架方面的重要性。然而，在大多数患者获得持久的免疫检查点抑制剂应答，同时确定可预测这一获益的可靠生物标志物之前，将仍然难以将治疗降级。此外，本研究促使其他学术团体评估序贯加用伊匹单抗以克服纳武利尤单抗一线治疗无应答的可能性。

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