比利时Precision计划的目的是很大限度地在晚期癌症患者中实施tumor-agnostic(不需要肿瘤组织信息)的二代测序(NGS)，并提高分子指导治疗方案的可及性。学术性tumor-agnostic篮子II期研究是该计划的一部分，旨在研究奥拉帕利对晚期癌症的疗效，这些癌症携带致病或可能致病的胚系或体系基因突变，且这些基因在同源重组(HR)中发挥作用。该研究包括四个队列，即BRCA1、BRCA2、CHEK2或ATM突变的患者。

                                                                                                                                              图片来源于网络，侵删

　　在BRCA1突变(n=27)和BRCA2突变(n=27)队列中，不同肿瘤类型的总体客观缓解率分别为11%和21%。胰腺癌、胆囊癌、胰腺内分泌癌和甲状旁腺癌均部分缓解。1例BRCA2胚系突变结肠癌患者在接受19+个月治疗后持续完全缓解。缓解患者的中位无进展生存期为14+个月(5-34+个月)。在BRCA1突变队列和BRCA2突变队列中，临床获益率分别为63%和46%。ATM(n=13)和CHEK2(n=14)队列中未观察到临床活性。奥拉帕利对携带BRCA1/2胚系或体系突变的不同癌症类型显示出疗效，但对ATM和CHEK2突变患者无效。携带BRCA1/2突变的任何癌症类型的患者均可接受奥拉帕利治疗。

　　携带胚系或体系BRCA1/2突变的晚期癌症患者对奥拉帕利治疗有反应;

　　在携带BRCA1/2突变的情况下，对奥拉帕利的反应可见于任何癌症类型;

　　奥拉帕利对携带ATM或CHEK2突变的癌症没有临床活性。

　　研究背景

　　奥拉帕利是研发并探索的PARP抑制剂。SOLO-1试验为携带BRCA1/2突变的卵巢癌患者带来了奥拉帕利的注册适应症，且最近更新了总生存期结果。后来，奥拉帕利还被批准用于治疗携带BRCA1或BRCA2突变的晚期和早期乳腺癌、晚期前列腺癌和胰腺癌。美国FDA批准奥拉帕利用于治疗前列腺癌的适应症还包括其他同源重组修复(HRR)基因突变。

　　PARP抑制剂的反应在无BRCA1/2突变的癌症中也有记录，这表明与BRCA突变肿瘤具有共同的分子特征。其他引起同源重组缺陷(HRD)的基因突变也可能导致这种敏感性，包括ATM、CHEK1、CHEK2、NBN、BRIP1、MRE11A、RAD50、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、PALB2、BARD1、FAM175A、CDK12、FANCL、TP53(仅胚系)和PPP2R2A。当然，不局限于上述这些基因，其他一些基因突变也可以直接或间接地引起HRD。HR相关基因突变在所有癌症类型中均可发现。

　　研究方法

　　在上述提到的HR相关基因中，有胚系或体系突变(1类良性和2类可能为良性的变异被排除)的晚期癌症患者(IV期，转移性疾病)符合本研究的纳入标准。对于研究参与者的治疗线数没有限制。携带HRD相关基因突变卵巢癌患者以及携带BRCA1或BRCA2突变的乳腺癌患者被排除，因为这些患者已被批准或在临床试验中使用奥拉帕利。在同一基因中携带胚系或体系突变的患者归为一个队列。对于每个队列，均采用Simon极小-极大两阶段设计。在第一阶段，每个队列招募了13例患者。只有在观察到缓解的情况下，第二阶段的患者数增加了14例，最终达到27例。

　　在这项开放标签研究中，携带HRD相关基因突变的所有患者均接受了奥拉帕利治疗，奥拉帕利为150 mg或100 mg的薄膜包衣片剂。每例患者起始剂量为300 mg，每日两次，连续服用。由于毒性原因，允许两次减量，第一次减量至每日2次，每次250 mg，第二次减量至每日2次，每次200 mg。在研究期间，在2周和4周后进行随访，之后每个月进行随访，并在治疗结束时进行随访。研究者计划在治疗1年后每2个月和每3个月进行1次计算机断层扫描，根据RECIST 1.1标准评估缓解情况。

　　研究结果

　　研究者于2022年10月28日进行了数据锁定。中位随访时间为24.5个月。研究者对已完成的队列(ATM、BRCA1、BRCA2和CHEK2)进行了分析。

　　安全性

　　在安全性方面，数据锁定时纳入的所有患者(共计148例)均被考虑在内，而不仅仅是4个完整队列中的患者。所有安全性观察结果均在奥拉帕利的安全性概况中已知。93例(62%)患者出现不良反应。总体而言，不良反应轻微(1级和2级)。仅12例(8.11%)患者发生了3级事件，1例(1.69%)发生了4级事件。一个值得注意的高级别事件是过敏反应。首剂奥拉帕利用药后约30 min，患者出现面部极度潮红、气短和弥漫性瘙痒。给予左西替利嗪5 mg和甲泼尼龙40 mg后急性症状恢复正常，皮肤症状在24小时后缓解。尽管有脱敏的报道，但奥拉帕利已永久停药。常见的不良反应为恶心(40.68%)、乏力(33.89%)、纳差(25.41%)、贫血(23.27%)、呕吐(13.55%)和血小板减少(11.68%)。

　　疗效

　　ATM队列：

　　在各种癌症类型中观察到致病性和可能致病性ATM胚系和体系突变。在1例食管鳞状细胞癌患者(患者720)中观察到持续时间较短的部分缓解(PR)。ATM突变为移码突变(p.Ser571Glufs?11)，目前尚未见报道。这名49岁的患者既往接受过大量治疗。在所有其他患者中，在治疗2个月后的第一次评估中，研究者观察到疾病立即进展，这也说明所纳入患者的疾病通常为晚期和侵袭性。

　　BRCA1队列：

　　在各种癌症类型中观察到致病性和可能致病性BRCA1胚系和体系突变。在第一阶段观察到反应后，该队列进入第二阶段。在本研究中，胚系和体系突变携带者之间的反应没有差异。3例患者PR，其中2例患者被诊断为胰腺癌(315，体系蛋白截短突变;706，胚系蛋白截短突变)，1例患者被诊断为胆囊癌(704，体系移码突变)。由于在胰腺癌这一人群中有更广泛的研究，因此将不详细讨论胰腺癌患者。这名胆囊癌患者在进入研究时已经接受了大量的治疗。患者曾接受过4线化疗：顺铂/吉西他滨、腹腔注射顺铂、FOLFIRI(亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康)和FOLFOX。体格检查正常，ECOG评分为1，抽血中唯一的异常值是血红蛋白水平为10 g/dl。病史显示动脉性高血压、高胆固醇血症和冠状动脉旁路移植术。在奥拉帕利治疗2个月时的第一次评估中，患者表现出PR，而在数据锁定时(研究开始后34个月)，反应仍在持续。由于2级血小板减少，在治疗2周后进行了第一次减量，由于3级中性粒细胞减少，在10个月后进行了第二次减量。

　　14例患者疾病稳定(SD)。总缓解率(ORR)为11%，临床获益率(CBR)为63%。

　　总的来说，BRCA1队列包括9例胰腺癌患者和18例其他类型肿瘤患者。在队列规模允许的情况下，两组的CBR相似：胰腺癌患者的CBR为55.5%(2例PR和3例SD)，其他癌症患者的CBR为66.6%(1例PR和11例SD)。本研究纳入的6例胆囊癌患者中，有1例患者获得部分缓解。

　　BRCA2队列：

　　在各种癌症类型中观察到致病性和可能致病性BRCA2胚系和体系突变。在胚系和体系突变携带者中均观察到缓解。5例患者达到PR，1例患者达到完全缓解(CR)，缓解率为22%。部分缓解者中有3例患胰腺癌(601，导致剪接错误的突变;724，胚系突变;716，体系蛋白截短突变)、1例胰腺神经内分泌癌患者(713，体系移码突变)和1例甲状旁腺癌患者(112，体系移码突变)。由于奥拉帕利已在携带胚系BRCA2突变的胰腺癌患者中注册并报销，因此将不详细讨论这些病例。值得强调的是，患者716携带体系BRCA2突变(112，体系移码突变)，获得了PR。该患者有右肺和隆突下淋巴结转移。2个月后，所有部位均出现PR，但6个月时，再次评估显示疾病进展。患者724的病灶局限于肺和食管胃结合部。在2个月时第一次扫描显示PR，在4个月时疾病进展。胰腺神经内分泌癌的初始分期为pT4N1期，因此患者接受了左半胰腺切除术和胃楔形切除术。

　　10年后，患者腹部淋巴结复发，卡铂-依托泊苷作为一线化疗，之后疾病进展，FOLFOX作为二线化疗。患者病史显示左侧乳腺pT1cN0M0浸润性导管癌和II型糖尿病。入组时，转移部位为腹股沟淋巴结和髂骨。奥拉帕利开始治疗后6个月时，所有疾病部位均观察到PR，并且在28个月时(数据截止日期)仍持续。无降低剂量需求。甲状旁腺癌患者为32岁健康白人男性，既往多次手术(甲状腺全切+颈部中央区探查术、甲状旁腺切除术、胸骨部分切开术、纵隔转移灶切除术、双侧颈部腺体探查术)和放疗(总剂量70 Gy分35次)。入组时体格检查正常，ECOG评分0分。病变局限于肺和胸骨。1个月后因2级恶心将剂量减至500 mg，经饮食改变、止吐药物和质子泵抑制剂治疗未见改善。10个月时，所有转移灶均观察到PR，并且在20个月(数据截止时)后仍持续PR。

　　1例结肠癌患者获得CR(727，胚系移码突变)。患者有令人印象深刻的肿瘤学病史：59岁时被诊断为胃癌，63岁时被诊断为乳腺浸润性导管癌，67岁时被诊断为结肠癌pT3N0M0。9年后，患者的结肠腺癌复发(组织学确诊)，并开始了FOLFOX化疗。在研究开始时，疾病仅限于回结肠吻合口。奥拉帕利治疗2个月后观察到PR, 12个月后观察到CR。19个月后(数据截止时)，CR仍持续，不需要调整剂量。

　　7例患者获SD。该队列的ORR为22%，CBR为51%。

　　总的来说，BRCA2队列包括11例胰腺腺癌患者和16例其他肿瘤组织学患者。两组的CBR也相似，分别为54.5%(3例PR, 3例SD)和43.8%(1例CR, 2例PR, 4例SD)。应答者诊断为结肠癌、甲状旁腺癌和胰腺神经内分泌癌。本队列共纳入3例结肠癌患者，1例甲状旁腺癌患者和1例胰腺神经内分泌癌患者。

　　CHEK2队列：

　　在各种癌症类型中观察到致病性和可能致病性CHEK2胚系和体系突变。大多数患者未观察到临床获益，2例患者有数月的SD。患者121是一名IV期黑色素瘤女性患者，接受过大量治疗，获2个月的SD。患者306是一名仅接受激素治疗的IV期乳腺癌女性患者，获得了11个月的SD。

　　讨论

　　本文报告了奥拉帕利对携带BRCA1/2、CHEK2或ATM突变的晚期癌症的临床活性。这些是比利时一项tumor-agnostic篮子II期试验的已完成队列，该试验研究了奥拉帕利对HR相关基因发生胚系或体系突变的癌症的临床活性。PARP抑制可能对由目前记录或批准的其他基因突变引起的HRD癌症或其他癌症类型有活性。

　　在研究设计时，只有BRCA突变检测是被批准用于PARP抑制剂的生物标志物。近年来，新的检测HRD的方法不断发展。HRD检测可能包括与HRR相关的BRCA1/BRCA2以外肿瘤基因突变(本研究使用的方法)，以及用于评估BRCA突变以外的HRD分子表型的基因组不稳定性。目前，HRD检测使用不同的方法和基因标志物。在未来的研究中，必须综合不同的方法来更好地预测对PARP抑制剂的反应敏感性。

　　撰写本文时，欧洲药品管理局(EMA)批准奥拉帕利单药治疗用于BRCA1/2突变卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌。EMA还批准奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗HRD阳性卵巢癌患者，并批准奥拉帕利联合阿比特龙治疗HRR相关基因突变前列腺癌患者。

　　除产品信息中包含的安全信号外，未观察到新的安全信号。本研究有1例患者对奥拉帕利发生罕见过敏，导致患者停止治疗，但脱敏和后续奥拉帕利继续治疗是可能的。

　　本研究在携带ATM突变的患者中未观察到有临床意义的活性。在ATM突变癌症和对PARP抑制剂的应答方面，文献显示了相互矛盾的数据。Profound研究表明，奥拉帕利对携带ATM、BRCA1或BRCA2突变的前列腺癌有益。在一项使用他拉唑帕利(talazoparib)和阿维鲁单抗(avelumab)治疗BRCA1/2或ATM突变晚期肿瘤患者的研究中(JAVELIN试验)，ATM队列的患者招募被提前终止，因为ORR为10.5%(在未具体肿瘤类型中有2例缓解)。一份报告描述了依托泊苷加用奥拉帕利后，1例小细胞ATM突变食管癌患者达到了5.9个月的缓解。PARP抑制剂在ATM突变癌症中的临床前证据相互矛盾。ATM突变前列腺癌对PARP抑制剂不敏感，但对ATR抑制剂敏感。在ATM基因存在纯合激酶死亡突变的情况下，PARP抑制剂可被激活，这与ATM实验耗尽时对PARP抑制剂的敏感性一致。

　　在CHEK2突变队列中也未观察到缓解。在CHEK2突变晚期乳腺癌患者中开展的一项II期研究也未发现奥拉帕利有活性。

　　相比之下，在BRCA1/2突变癌症中，奥拉帕利有效。在本研究开始之前，奥拉帕利已被批准用于BRCA突变卵巢癌(SOLO-1试验)和乳腺癌(OlympiAD试验)患者，并被报销。对有HRD的卵巢癌患者开展的研究正在进行中(例如PAOLA-1试验，奥拉帕利联合贝伐珠单抗)。因此，这些患者人群不符合本研究的纳入标准。

　　BRCA1突变癌症的缓解率较低(11%)，在2例胰腺癌和1例胆囊癌病例中观察到缓解。自本研究开始以来，BRCA1/2突变胰腺癌对PARP抑制剂的反应性已得到充分证明，因此监管机构批准了奥拉帕利用于这一适应证。

　　携带BRCA1突变的胆囊腺癌患者接受奥拉帕利治疗后，获长时间缓解(34+个月)，这是一个指示病例，与携带BRCA1/2突变易患胆道癌这一事实一致，支持BRCA1/2突变的强大驱动作用。胆道癌中BRCA2突变的发生率(3%)高于BRCA1突变(0.6%)，并且在BRCA2突变的胆道癌中已经报告了数例对PARP抑制剂治疗有效的病例。

　　研究者还观察到，在1例持续18个月PR的体系BRCA2突变甲状旁腺癌患者中，奥拉帕利治疗后，患者达到了长期、缓慢的缓解。甲状旁腺癌是一种非常罕见的癌症(占所有恶性肿瘤的0.005%)。这一指示病例是不可知测序(agnostic sequencing)在任何癌症类型中临床效用的一个极端例子，因为之前从未在这一癌症类型中报告过BRCA1/2突变患者和对奥拉帕利的应答。这在缺乏有效疗法的罕见癌症中更为有效。这一重要反应支持BRCA2在甲状旁腺癌中的驱动功能。

　　1例BRCA2突变的结肠腺癌患者(指示病例)也缓慢地达到长期完全且持续缓解。BRCA1/2突变携带者可能一定程度上增加结直肠癌风险。然而，目前还没有关于PARP抑制剂在BRCA2突变结直肠癌中的疗效的报道。临床前研究发现，当TP53突变但无HRD时，一小部分结直肠癌细胞系对奥拉帕利敏感。据报告，1例CHEK2突变的转移性结直肠癌患者对奥拉帕利有应答。最近发表在《colon cancer organoids》上的一篇文章揭示了奥拉帕利对BRCA2突变结直肠癌的临床前活性，但无法通过对患者进行治疗证实这一活性。一项专门针对BRCA1/2突变结直肠癌的前瞻性II期研究似乎是有必要的。

　　最后一个重要注意事项是，本研究中的大多数患者既往接受过大量治疗(转移性肿瘤的中位治疗线数为2)。晚期BRCA突变卵巢癌的 III期SOLO-1(一线铂类化疗后奥拉帕利维持治疗)和SOLO-3试验(三线奥拉帕利单药治疗)告诉我们，奥拉帕利的早期引入带来了获益。被诊断为甲状旁腺癌并携带体系BRCA2突变的患者112是本研究中支持这一观点的患者之一。该患者既往从未接受过全身性治疗，并显示出持续的应答。

　　本研究结果支持tumor-agnostic NGS在所有癌症类型中的应用。如果没有agnostic NGS，本研究中从治疗中获益的患者将无法获得治疗。这些数据和来自其他队列的数据有望促使监管机构和医疗保险公司允许在临床实践中广泛实施agnostic NGS和增加相应的药物可及性。在III期试验中，很难积累足够多的罕见癌症类型-基因型关联的患者。

　　在这项研究中，奥拉帕利对携带ATM或CHEK2突变的癌症无临床活性。在BRCA1/2突变癌症中，奥拉帕利可具有活性，并在各种癌症类型中产生持久缓解。

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