肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法拥有30多年的历史，早用于恶性黑色素瘤，而近年来在更多实体瘤治疗上展现出了巨大潜力。国内外对于TILs疗法的研发都进入如火如荼的阶段，包括创新型疗法LN-144(Lifileucel)、TIL新疗法KSQ-001EX、GT101注射液等。

                                                                                                                                              图片来源于网络，侵删

　　近日，在2023年EMSO-IO(ESMO免疫肿瘤学)大会开幕式上，创造TIL疗法的免疫学之父Steven A. Rosenberg教授被授予2023年ESMO免疫肿瘤学奖，以表彰他在有效免疫疗法方面的开创性工作。

　　在大会上，还公布了关于TIL疗法的长期益处等研究的新数据，加强了TIL在晚期黑色素瘤中的潜力，更是出现了“类器官”培养方式等新研究。接下来，让我们一睹为快吧!

　　TIL疗法在黑色素瘤中显示出长期疗效，4年生存率达21.9%

　　研究一：119O - Long-term efficacy and patterns of response of lifileucel tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy in patients with advanced melanoma: A 4-year analysis of the C-144-01 study

　　背景：对免疫检查点抑制剂(ICI)耐药的晚期(不可切除或转移性)黑色素瘤患者的比例很大，治疗需求巨大。Lifileucel是一种一次性自体TIL细胞疗法，已证明在这种情况下具有持久的临床益处，C-144-01研究显示，在经过大量预处理的人群中，ORR(客观缓解率)为 31.4%。此文报告了C-144-01关于lifileucel治疗结果和反应模式的4年随访数据。

　　方法：报告了第2和第4组患者的数据。患者切除≥1个病变(直径≥37.5px)，冷冻保存22天。治疗方案包括非清髓性淋巴细胞清除(环磷酰胺 60mg/kg/d× 2d，氟达拉滨 25mg/m2/d×5d)，随后单次输注lifileucel和不超过6剂量的高剂量IL-2(600,000IU/kg)。

　　结果：截至2023年6月30日，评估了153名患者，中位随访时间为48.1个月。独立审查委员会根据RECIST v1.1评估的ORR为31.4%，中位DOR(持续缓解时间)为NR(未到达)。1年、2年、3年和4年OS(总生存期)率分别为54.0%、33.9%、28.4%和21.9%。应答者(n=48)的中位年龄为55.0岁，先前治疗路线的中位数为3。

　　需要注意的是，在所有反应模式中都观察到具有临床意义的4年OS率(范围为 37.2%–68.2%);反应加深的患者在数值上具有更高的OS率。治疗中出现的不良事件与淋巴细胞耗竭和IL-2的已知安全性一致。

　　结论：在这项为期4年的晚期黑色素瘤预处理分析中，用lifileucel治疗产生了持久的疗效，在不同模式的反应者中带来长期生存获益。

　　16例患者数据：TIL疗法联合溶瘤腺病毒治疗安全、可行

　　研究二：48O - Safety and Efficacy of Combined Treatment with Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) and Oncolytic Adenovirus TILT-123 for Patients with Metastatic Melanoma - Results from a Phase I Trial

　　背景：TIL疗法最近被证明对转移性黑色素瘤患者有效。溶瘤腺病毒TILT-123 配备肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-2，它们被专门选择为能够增强TIL细胞毒性，而无需预处理化疗或后处理IL2。

　　方法：在一项I期、开放标签、3+3剂量递增多中心试验中，IV期黑色素瘤患者接受了多次静脉内和瘤内注射TILT-123以及一次或两次TIL治疗。TILs是从切除的肿瘤组织中生长出来的，并且在没有预处理或预处理后治疗方案的情况下给药。该研究的主要终点是TILT-123的安全性，次要终点包括TILT-123联合TIL的安全性和有效性。

　　结果：治疗了16例CPI(免疫检查点抑制剂)耐药进行性皮肤(7)、粘膜 (5)和葡萄膜(4)转移性黑色素瘤患者。中位年龄为65.5岁(25-75岁)。与TILT-123相关的常报告的不良事件(AE)是注射部位的发热(63%)和疼痛(44%)，而与TIL治疗相关的常见不良事件是发热(50%)和寒战(24%)。未观察到剂量限制性毒性，并且TILT-123和TIL治疗的联合使用不会增加AE的严重程度。其中，31%的患者经历了与治疗相关的严重不良事件。

　　在第78天的影像学检查中，2例患者观察到RECIST1.1的反应，而疾病控制率为38%(6/16)。反应者包括一名持续部分缓解的患者(皮肤)和一名持续完全缓解的患者(粘膜)。此外，两名患者(葡萄膜和皮肤)具有长期稳定的疾病(>10个月)。

　　同时，第78天的PET评估显示，6/13的患者可评估疾病控制情况，包括4例部分或轻微反应。另外，在第36天，在注射TILT-123 4次后和TIL之前，PET评估中观察到4次部分或轻微反应。

　　结论：TILT-123和TIL治疗的联合治疗在转移性黑色素瘤患者中是安全可行的，并观察到难以治疗的黑色素瘤亚型的临床活性。

　　TIL扩增前应用类器官培养，可提高细胞数量、抗肿瘤活性

　　类器官的出现给肿瘤免疫治疗提供了新的契机。什么是“类器官”?其实是将肿瘤进行活体切除后，经过特殊的处理，于特定培养条件下形成的体外三维模型，它能够在很大程度上保留原始肿瘤的特性，从而营造一个无限接近于人体器官内部的微环境。

　　然而，现有的类器官中缺乏免疫细胞限制了其发展，那应该怎么去抓住这个契机呢?

　　研究三：151P - Tumor organoid-derived TIL therapy for colorectal cancer

　　背景：结直肠癌(CRC)占全球新发癌症病例的7%和癌症死亡人数的11%。TIL免疫疗法对黑色素瘤有效，但其对CRC等上皮癌的效力仍不一致。研究者假设，在TIL扩增之前，在气液界面(ALI)系统中生长肿瘤类器官可能会选择介导抗肿瘤活性的罕见肿瘤特异性T细胞。

　　方法：ALI CRC类器官是通过将完整的肿瘤片段包埋在暴露于空气和培养基的渗透性支持膜顶部的胶原基质中而产生的。这种配置有助于氧合，支持原始组织的忠实迷你复制品的生长，这些复制品保留了基质和肿瘤浸润的免疫细胞，包括细胞毒性T细胞。

　　为了表征体外扩增后的ALI TILs，通过流式细胞术分析细胞表面标记物，单细胞RNA测序分析免疫基因表达。研究者还在体外建立了浸没的类器官，并将其作为类器官衍生异种移植物(ODX)移植到小鼠体内，以评估其抗肿瘤活性。通过细胞因子诱导和体外共培养后的肿瘤细胞死亡来衡量肿瘤反应性和T细胞毒性，而通过肿瘤生长抑制来评估临床前体内疗效。

　　结果：这项ALI工艺产生了高细胞数量，主要由效应和中枢记忆亚型的CD4+和CD8+T细胞组成。T细胞受体分析揭示了一组独特的多克隆库，提示肿瘤特异性。在功能上，ALI TIL肿瘤反应性和杀伤性在体外得到证实，这转化为对自体ODX模型的有效体内抗肿瘤活性。

　　结论：该研究提出了一种针对结直肠癌的创新TIL免疫治疗方法。在离体TIL扩增之前应用ALI类器官培养条件，产生了具有适当表型和功能特征的细胞产物，这保证了新工艺的进一步发展。

　　小结

　　从众多研究数据可以看到，TIL疗法的安全性、有效性不断被验证，同时，基于TIL识别、浸润实体肿瘤的固有属性及其抗肿瘤效能，TIL疗法有望改变肺癌、胃癌、肠癌、乳腺癌等上皮源性肿瘤的治疗格局。

　　当然，将TIL运用到临床治疗还面临许多挑战，即使是从肿瘤组织获取的TIL，其中能特异性识别肿瘤的T细胞比例依旧很低，这也限制了TIL治疗的应答率和有效性。但是，新的方式一直在探索中，我们也期待这款新型免疫疗法能够早日获批上市，给肿瘤患者带来新的治疗选择!

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