国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网显示，第一三共(Daiichi Sankyo)申请的注射用德曲妥珠单抗(Enhertu，DS-8201)新适应症拟纳入优先审评，拟定适应症为单药适用于治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。

                                                                                                                                                图片来源于网络，侵删

　　据悉，德曲妥珠单抗是阿斯利康和第一三共联合开发的一款靶向HER2的抗体偶联药物(ADC)，此前已在中国获批治疗HER2阳性和HER2低表达成人乳腺癌患者。而在全球范围内，作为全球重磅ADC药物，德曲妥珠单抗已有HER2阳性乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌，以及HER2低表达乳腺癌等多个适应症获批上市。

　　随着此番新适应症拟优先审评，德曲妥珠单抗或将有望推动国内胃癌领域治疗格局发生变化。

　　凸显二线靶向HER2治疗价值

　　胃癌是常见的恶性肿瘤之一，数据显示，2020年全球胃癌发病率在所有肿瘤中排名第五位，死亡率排名第三位。我国更是胃癌高发国家，发病率占全球43.9%，接近半数。其中，48.28%胃癌患者为晚期，由于治疗方法有限，这类患者预后较差，5年生存率低(约35.1%)，严重威胁国人的生命健康。治疗难点在于肿瘤的时空异质性，以及胃癌分子分型的临床治疗指导意义有限。

　　HER2是目前胃癌明确的精准治疗位点，大约五分之一的胃癌是HER2阳性。HER2是一种酪氨酸激酶受体，它表达在许多肿瘤类型中，包括乳腺癌、胃癌和结直肠癌。

　　德曲妥珠单抗由靶向HER2的人源化单克隆抗体通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷连接组成。该药的作用机理为：首先通过药物中的抗体部分靶向并附着于癌细胞上的HER2;然后德曲妥珠单抗会进入癌细胞，释放化疗药物，ADC中的化疗部分可以杀死癌细胞以及附近的其它癌细胞。

　　德曲妥珠单抗此前于 2021 年 1 月获得FDA批准，用于治疗既往接受过基于曲妥珠单抗方案治疗的局部晚期或转移性 HER2 阳性胃癌或GEJ癌成年患者。该适应症得到Ⅱ期DESTINY-Gastric01试验(NCT03329690)的结果的支持，该试验评估了德曲妥珠单抗治疗亚洲(韩国和日本)HER2阳性胃癌患者的疗效和安全性。在此研究中，大约 15-20% 的晚期胃癌和胃食管交界癌存在HER2过表达。

　　DESTINY-Gastric02 是一项针对来自美国和欧洲(比利时、西班牙、意大利和英国)24 个研究中心的成年患者的单臂 2 期研究。符合条件的患者年龄至少 18 岁，ECOG体力状态评分为 0 或 1，病理确诊为不可切除或转移性胃癌或胃食管交界腺癌，在含曲妥珠单抗方案一线治疗期间或之后病情进展，至少有一个可测量的病灶(RECIST v1.1标准)，并且在进展后的活检中确认HER2阳性。患者每 3 周静脉注射 6.4 mg/kg德曲妥珠单抗 ，直至疾病进展、患者停药、医生决定或死亡。主要终点是独立审查中心认证的客观缓解率。主要终点和安全性在完整分析组(即接受至少一剂研究药物的参与者)中进行评估。

　　值得注意的是，疾病控制率(DCR)保持不变，均为81%。在安全性方面，常见的1级或2级治疗相关不良反应(TEAEs)包括恶心、呕吐、疲劳和腹泻。常见的3级TEAEs包括贫血、恶心和白细胞计数减少。4级TEAEs包括中性粒细胞计数减少、肺炎、细菌性败血症、间质性肺病、发热性中性粒细胞减少症和低钾血症。

　　研究人员指出，DESTINY-Gastric02提供的数据支持德曲妥珠单抗具有临床意义的活性和可管理的安全性。因此，有令人信服的证据表明德曲妥珠单抗对来自美国或欧洲的患者来说是一种有价值的二线靶向HER2治疗选择，与DESTINY-Gastric01中三线及以后的亚洲患者结果类似。

　　业内人士表示，在HER2阳性胃癌患者中，德曲妥珠单抗具有临床意义的OS获益和ORR的改善。而基于DESTINY-Gastric01试验和/或DESTINY-Gastric02试验的研究结果，德曲妥珠单抗已在多个国家/地区获批用于治疗HER2阳性胃癌患者。

　　HER2胃癌竞逐赛开始打响

　　在过去十年中，靶向疗法彻底改变了肿瘤的治疗格局。HER2是胃癌治疗领域的一个重要靶点，2010年ToGA研究结果的公布，开启了胃癌靶向治疗的新时代，该研究证实了HER2阳性晚期胃癌患者可以从抗HER2靶向治疗中获益。

　　而近年来，ADC药物的研发进展极为迅速。这类药物以靶向药物或化疗药物为基础，添加特殊的抗体以及连接物结构，能够在靶向治疗药物“识别特定靶点”的基础上，增加“将药物送抵特定部位”的能力，在将药物浓度更好地集中于病灶部位、提升疗效的同时，避免药物影响正常的组织、减少副作用，成为当下肿瘤领域的明星产品。

　　在国内胃癌领域，除了上述第一三共和阿斯利康的德曲妥珠单抗外，还有多家本土药企已提前进行布局。

　　维迪西妥单抗(disitamab vedotin，RC48)是由荣昌生物自主研发的我国国产ADC新药，于2021年6月获国家药品监督管理局(NMPA)批准在国内上市销售，适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)患者的治疗。

　　据悉，维迪西妥单抗在中国提交的胃癌上市申请是基于一项Ⅱ期注册性临床试验数据。在该研究中，维迪西妥单抗表现出优异的抗肿瘤活性和良好耐受性。研究数据显示：截至2020年6月22日，对于127名曾接受过二线化疗治疗的HER2过表达(IHC 2+或IHC 3+)胃癌或胃食管结合部腺癌患者，维迪西妥单抗的客观缓解率(ORR)为24.4%(经独立评审委员会评估确认)，无进展生存期(PFS)中位数为4.1个月，总生存期(OS)中位数为7.6个月。

　　目前，荣昌生物正在全球范围内探索维迪西妥单抗的疗效。在美国，FDA已授予维迪西妥单抗快速通道资格，针对适应症为晚期或转移性胃癌以及胃食管结合部腺癌。

　　此外，ADC药物在胃癌领域发展迅猛，为优化胃癌后线治疗格局不断加码。新码生物自主研发的ARX788是一种新型抗体偶联药物。ARX788识别并进入HER2阳性肿瘤细胞后，释放出微管蛋白抑制剂pAF-AS269，诱导肿瘤细胞生长停滞、死亡，从而实现抗肿瘤的效果。

　　该研究是一项多中心、剂量递增的Ⅰ期临床试验。研究共纳30名患者，其中27名患者(90%)既往接受了基于曲妥珠单抗治疗方案，12名患者(40%)接受了2线或2线以上治疗。接受ARX788治疗受试者中9名接受剂量为1.3 mg/kg，14名接受剂量为1.5 mg/kg，7名接受剂量为1.7 mg/kg。

　　可以看到，ARX788疗效与公布的DS-8201a和RC48研究结果相似或更优。同时观察到的ARX788大多数不良事件为轻度或中度，仅有4名患者出现与ARX788相关的3级不良事件，未发生4级或5级不良事件。在特别关注的血液、肺部和眼部不良反应事件上，绝大多数患者为1-2级，发生3级毒性的患者均通过治疗后缓解或恢复，初步说明安全性可控。

　　此研究结果初步证实，ARX788治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的有效性且耐受性良好，同时其探索性分析为进一步剖析ARX788作用机制提供线索。基于上述可喜的研究结果，ARX788于2021年3月被美国FDA授予治疗HER2阳性胃癌的孤儿药称号。目前，新码生物正在开展的随机对照、开放标签的II/III期研究，旨在评估ARX788作为二线治疗HER2阳性晚期G/GEJ腺癌患者的有效性。

　　此外，由乐普生物子公司美雅珂开发MRG002也是我国自主研发的ADC药物“新星”，可以特异性结合肿瘤细胞表面HER2靶点，并通过表面受体介导细胞内吞进入胞内经降解释放甲基澳瑞他汀E(MMAE)，达到抗肿瘤效果。

　　据悉，MRG002是由糖修饰曲妥珠单抗与MMAE偶联而成，其中经过糖修饰后的曲妥珠单抗与HER2蛋白的亲和能力更强。在MRG002治疗HER2阳性晚期实体瘤的Ⅰ期临床研究中，这些可评估的包含胃癌在内的实体瘤患者中，既往中位治疗线数为5线，结果整体疾病控制率达到82%。

　　与此同时，石药集团自主研发的ADC产品—DP303c也展现了良好的抗肿瘤活性。DP303c由一个对HER2有高度选择性的抗体和一个细胞毒素偶联而成，是治疗HER2阳性胃癌的新型靶向药物，在小鼠模型中，它表现出很好的抗胃癌作用。早在前几年，DP303c被FDA授予治疗胃癌的孤儿药称号。

　　经过多代技术变革，集高效和精准于一身的ADC药物无疑是现阶段癌症治疗的重磅武器，随着越来越多的ADC药物出现在大众视野，并且在胃癌治疗中展现出良好的抗癌效果，胃癌诊疗的临床实践或将得到改写。

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